MK-8776
货号：
IM2220
品牌：
Jinpan
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产品简介
| MDL | MFCD00001813 |
| 别名 | SCH-900776; 6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3R)-3-哌啶基吡唑并[1,5-A]嘧啶-7-胺 |
| CAS | 891494-63-6 |
| 分子式 | C15H18BrN7 |
| 分子量 | 376.25 |
| 储存条件 | -20℃ |
| 纯度 | ≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | MK-8776是一种有效，选择性，可口服的 Chk1 抑制剂，IC50 值为 3 nM；它比对CDK2 和 Chk2 的选择性分别高50和500倍。[1-2] |
| IC50 | Chk1:3 nM ; Chk2:1500 nM ; CDK2:160 nM [1-2] |
| In Vitro | MK-8776对CHK1激酶结构域的Kd值为2nM。 MK-8776在暴露于羟基脲的细胞中表现出约60nM的EC 50。 MK-8776诱导剂量依赖性抑制CHK1 pS296和伴随的磷酸化RPA信号在U2OS细胞中的积累[2]。MK-8776（300nM）显示出针对ser296-Chk1磷酸化的有效抑制活性。 MK-8776（1μM）导致MDA-MB-231细胞中羟基脲的IC50降低30倍[1]。 |
| In Vivo | MK-8776以4mg/kg（ip）诱导γ-H2AX生物标志物，并在A2780异种移植模型中增强肿瘤药效学和回归应答。 MK-8776（16和32mg/kg，ip）诱导肿瘤反应的逐步改善。将MK-8776剂量升级至20和50mg/kg与吉西他滨组合导致A2780异种移植系统中TTP 10×的改善[2]。 |
| SMILES | NC1=C(Br)C([C@H]2CNCCC2)=NC3=C(C4=CN(C)N=C4)C=NN13 |
| 靶点 | Checkpoint Kinase (Chk) |
| 动物实验 | 对于肿瘤植入，在体外培养特定细胞系，用PBS洗涤一次并重悬于PBS中的50％基质胶中至终浓度为4×10 7至5×10 7个细胞/ mL。在侧腹区域皮下注射0.1mL该悬浮液的裸鼠。肿瘤长度（L），宽度（W）和身高（H）通过卡尺每周两次测量每只小鼠，然后使用下式计算肿瘤体积：（L×W×H）/ 2。将动物（N = 10）随机分配至治疗组，并用MK-8776（配制在20％羟丙基β-环糊精中）或单独的化学治疗剂腹膜内处理，按推荐配制。在治疗期间和之后测量肿瘤体积和体重。在归一化至起始体积之前，将数据记录为平均值±SEM。在一些实验中监测进展至10x起始体积（TTP 10x）的时间。对于小鼠中的药效标记物分析，在尸检时收集肿瘤和邻近皮肤，在10％福尔马林中固定过夜，并在70％乙醇中洗涤/储存。对于皮肤穿孔活组织检查，刮削约4平方英寸的面积。使用吸入的异氟烷麻醉大鼠，并使用利多卡因的皮下给药局部麻醉狗。使用4mm活检穿孔器收集样品。 |
| 细胞实验 | 对于细胞生长测定，将细胞以低密度（500-1000个细胞）接种在96孔板中，然后与药物一起孵育24小时（每个浓度8个孔）。处理后，洗涤细胞并在新鲜培养基中于37℃生长5-7天。在达到汇合之前，将细胞洗涤，裂解并用Hoechst 33258染色。在微孔板荧光分光光度计上读取荧光。结果表示为抑制生长50％的药物浓度的平均值和标准误差。 |
| 数据来源文献 | [1]. Montano R, et al. Preclinical development of the novel Chk1 inhibitor SCH900776 in combination with DNA-damaging agents and antimetabolites. Mol Cancer Ther. 2012 Feb;11(2):427-38. [2]. Guzi TJ, et al. Targeting the replication checkpoint using SCH 900776, a potent and functionally selective CHK1 inhibitor identified via high content screening. Mol Cancer Ther. 2011 Apr;10(4):591-602 |
| 规格 | 5mg 10mg |
SCH900776 是一种有效，选择性的 Chk1 抑制剂。