Belnacasan

Belnacasan

货号:
IB1220

品牌:
Jinpan

Belnacasan

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产品简介
MDL MFCD23102811
别名 VX-765
英文名称 Belnacasan
CAS 273404-37-8
分子式 C24H33ClN4O6
分子量 509
储存条件 -20°C
纯度 ≥98%
单位
生物活性 Belnacasan是 VRT-043198 的口服前药,是一种有效,选择性的 caspase-1 抑制剂,Ki为0.8 nM[1-5]。
In Vitro Belnacasan抑制人PBMC释放LPS诱导的IL-1β和IL-18,IC50为~0.7μM,并减少炎症性疾病小鼠的炎症反应[1]。 VBelnacasan是caspase-1亚家族的有效特异性抑制剂[2]。
In Vivo Belnacasan剂量显著增加50,100和200 mg/kg(p <0.05)可使血清IL-1β水平降低多达60%,而25 mg/kg则具有较小的效果(约35%抑制),但无统计学意义。值得注意的是,Belnacasan对LPS诱导的IL-1β释放的作用达到100mg/kg的平台期。 Belnacasan(25,50和100 mg/kg×2)可显著减轻耳水肿。 Belnacasan还剂量依赖性地降低耳部活检样本中细胞因子,趋化因子和炎症介质的浓度[2]。 Belnacasan剂量为25,50和200 mg/kg时,癫痫发作时间显著延迟1.5至2倍(p <0.01),癫痫发作次数减少40%(p <0.01),并且总时间缩短脑电图癫痫发作活动率为30%至50%(p <0.01)[3]。
激酶实验 通过如下跟踪用对硝基苯胺或氨甲基香豆素(AMC)标记的合适底物的水解速率来测定酶抑制:ICE /半胱天冬酶-1,suc-YVAD-对硝基苯胺; caspase-4,Ac-WEHD-AMC; caspase-6,Ac-VEID-AMC; caspase-3,-7,-8和-9,Ac-DEVD-AMC;和颗粒酶B,Ac-IEPD-AMC。将酶和底物在反应缓冲液[10mM Tris,pH 7.5,0.1%(w/v)CHAPS,1mM二硫苏糖醇和5%(v/v)DMSO]中于37℃温育10分钟。将甘油以8%(v/v)加入缓冲液中,用于胱天蛋白酶-3,-6和-9以及颗粒酶B,以改善酶的稳定性。使用荧光计监测底物水解速率。进行组织蛋白酶B和胰蛋白酶的检测[2]。
SMILES ClC1=C(N)C=CC(C(N[C@@H](C(C)(C)C)C(N2[C@H](C(N[C@H]3CC(O[C@H]3OCC)=O)=O)CCC2)=O)=O)=C1
靶点 Caspase-4,Caspase-1
动物实验 小鼠[2]通过口服强饲法给予载体(25%Cremophor EL水溶液)单剂量的Belnacasan(10,21,43和84mg/kg)。在给药前和在通过眶后窦给药后0.167,0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8和24小时收集血样(约0.25-0.3mL)并处理血浆。高效液相色谱/质谱法用于测定血浆样品中Belnacasan和VRT-043198的浓度。使用WinNonlin Pro 4.0.1版进行非隔室分析。大鼠[3]使用雄性Sprague-Dawley大鼠(250-280g)。将Belnacasan(25,50,200mg/kg)溶解于20%Cremophor中,并且每天一次腹膜内注射,连续3天。在第4天,大鼠在海马内注射红藻氨酸之前45分钟和10分钟接受Belnacasan。在红藻氨酸之前类似地向载体注射各个对照。
细胞实验 总共2×10 5个细胞/孔(100μL细胞悬浮液)在平底96孔板中一式三份分布。将50μLBelnacasan(40μM,在含有0.2%DMSO的RPMI 1640完全培养基中)或载体对照加入适当的孔中。在37℃温育30分钟后,加入50μL在RPMI 1640完全培养基中稀释的LPS,终浓度为0.001-10ng/mL。将细胞返回37℃培养箱。加入LPS后4小时,从孔中取出75μL上清液,通过以1500rpm离心5分钟澄清,并在4℃下储存直至测定。将细胞返回37℃培养箱直至加入LPS后24小时,此时除去100μL上清液,通过离心澄清,并储存在4℃。使用ELISA试剂盒测试上清液中的IL-1β,IL-6,IL-18和IL-1α[1]。
数据来源文献 [1]. Stack JH, et al. IL-converting enzyme/caspase-1 inhibitor VX-765 blocks the hypersensitive response to an inflammatory stimulus in monocytes from familial cold autoinflammatory syndrome patients. J Immunol. 2005 Aug 15;175(4):2630-4.
[2]. Wannamaker W, et al. (S)-1-((S)-2-{[1-(4-amino-3-chloro-phenyl)-methanoyl]-amino}-3,3-dimethyl-butanoyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid ((2R,3S)-2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-amide (VX-765), an orally available selective interleukin (IL)-converting enzyme/caspase-1 inhibitor, exhibits potent anti-inflammatory activities by inhibiting the release of IL-1beta and IL-18. J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):509-16.
[3]. Ravizza T, et al. Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia. 2006 Jul;47(7):1160-8.
[4]. Xu Y, et al. NLRP3 inflammasome activation mediates estrogen deficiency-induced depression- and anxiety-like behavior and hippocampal inflammation in mice. Brain Behav Immun. 2016 Aug;56:175-86.
[5]. Zhuang J, et al. TDP-43 upregulation mediated by the NLRP3 inflammasome induces cognitive impairment in 2 2′,4,4′-tetrabromodiphenyl ether (BDE-47)-treated mice. Brain Behav Immun. 2017 Oct;65:99-110
规格 5mg 10mg 50mg

是 一种有效,选择性的 caspase-1 抑制剂。