(S)-5-(3-氟苯基)-N-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺

(S)-5-(3-氟苯基)-N-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺

货号:
IA1660

品牌:
Jinpan

(S)-5-(3-氟苯基)-N-(哌啶-3-基)-3-脲基噻吩-2-甲酰胺

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产品简介
含量 Purity≥98%
CAS 860352-01-8
分子式 C17H19FN4O2S
分子量 362.42
纯度 ≥98%
单位
生物活性 AZD-7762 是一种有效的ATP竞争性的Checkpoint kinase(Chk) 抑制剂,抑制Chk1的 IC50 为 5 nM[1-2]。
IC50 Chk1:5 nM ; Chk2:5 nM [1-2]
In Vitro AZD-7762有效抑制Chk1和Chk2,消除DNA损伤诱导的S和G2检查点,增强吉西他滨和拓扑替康的功效,并调节下游检查点途径蛋白。通过闪烁亲近测定法测量,AZD-7762有效抑制cdc25C肽的Chk1磷酸化,IC50为5nM。 AZD-7762的Ki确定为3.6nM。动力学表征表明AZD-7762结合Chk1的ATP结合位点,并且被认为以可逆的方式直接竞争ATP结合。 AZD-7762显示消除了喜树碱诱导的G2停滞,平均EC50为10 nM(n = 12),最大消除范围为100 nM [1]。
In Vivo 在大鼠H460-DNp53异种移植研究中,AZD-7762(AZD7762)以剂量依赖性方式增强吉西他滨的抗肿瘤活性,随着剂量增加%T/C降低(48%和32%,10和20 mg/kg AZD-7762,分别)。在与伊立替康组合的小鼠异种移植研究中,用载体,单独的伊立替康,单独的AZD-7762或与伊立替康组合的AZD-7762处理SW620建立的肿瘤。单独给药的AZD-7762显示出不显著的抗肿瘤活性,而单独的伊立替康显示出惊人且显著的活性(%T/C随剂量增加分别为9和1)。与AZD-7762组合,%T/C分别显著增加至-66%和-67%[1]。 AZD7762与CX-5461的组合在体外和体内诱导Tp53-无效(Tp53 – / – )Eμ-Myc淋巴瘤细胞的癌细胞死亡[2]。
激酶实验 对于动力学分析,使用过滤器结合测定。测定反应含有以下浓度的ATP [0-600μM(冷+ Ci [33P] ATP),测定的Km],Chk1(0.5nM)和AZD-7762(0,1.5,5,10nM)。将反应物在室温下温育20分钟,通过加入EDTA终止反应,转移至链霉抗生物素蛋白Flashplate,在室温下温育1小时,吸出,并用PBS洗涤孔。使用TopCount读数器对平板进行计数,并使用专有软件分析数据[1]。
SMILES O=C(N[C@@H]1CNCCC1)C2=C(C=C(S2)C3=CC=CC(F)=C3)NC(N)=O
靶点 Checkpoint Kinase (Chk)
动物实验 小鼠和大鼠[1]使用雄性NCr小鼠和雄性大鼠。对于小鼠中的异种移植模型,收获肿瘤细胞,通过离心5分钟沉淀,并重悬于无菌PBS中。使用25号针头将细胞(3×103-6×106)以0.1至0.2mL的体积皮下植入小鼠的右侧腹部。在给予化合物之前,允许肿瘤生长至100至200mm 3的指定大小。对于大鼠中的异种移植模型,收获细胞,通过离心5分钟沉淀,并重悬于50%无菌PBS和50%基质胶中。在细胞植入前5天,大鼠接受5Gy全身辐射剂量以改善肿瘤生长。将H460-DNp53细胞(1×107)在异氟烷麻醉下用25号针头以0.2mL的体积皮下植入大鼠右侧。在施用AZD-7762之前,允许肿瘤生长至100至200mm 3的指定大小。通过尾静脉静脉内注射施用AZD-7762(10和20mg/kg)。使用循环时间表,治疗范围为三到五个周期。每个周期包括每3天施用标准药剂(吉西他滨或伊立替康),然后递送AZD-7762。用电子卡尺测量肿瘤体积并计算。给小鼠[2] C57Bl/6小鼠静脉内注射PBS中的2×105Eμ-Myc B-淋巴瘤细胞,并在注射后8天用药理学抑制剂处理。继续治疗小鼠直至达到伦理终点;驼背姿势,荷叶边毛发,淋巴结肿大,呼吸困难,体重减轻超过起始体重的20%,行动不便或瘫痪。 AZN7762在工作日每天以20mg/kg在0.9%盐水中以10.3% – 羟丙基-β-环糊精的形式腹膜内递送。
细胞实验 将SW620(每孔5.5×103)或MDA-MB-231(每孔5×103)细胞接种在96孔板中并孵育过夜。将细胞给药24小时,吉西他滨的9点滴定范围为0.01至100nM,有或没有恒定剂量的AZD-7762(300nM)。对照孔用单独的载体(0.1%DMSO)或300nM AZD-7762给药。 24小时后,除去培养基,仅将AZD-7762加回到先前用AZD-7762处理的孔中另外24小时。然后将细胞在无药物培养基中再培养72小时。通过MTS测定确定对细胞增殖的影响[1]。
数据来源文献 [1]. Zabludoff SD, et al. AZD7762, a novel checkpoint kinase inhibitor, drives checkpoint abrogation and potentiates DNA-targeted therapies. Mol Cancer Ther. 2008 Sep;7(9):2955-66.
[2]. Quin J, et al. Inhibition of RNA polymerase I transcription initiation by CX-5461 activates non-canonical ATM/ATR signaling. Oncotarget. 2016 Aug 2;7(31):49800-49818.
规格 5mg 10mM*1mL in DMSO 10mg 20mg

AZD-7762 是一种有效的ATP竞争性的细胞周期检测点激酶 (checkpoint kinase,Chk) 抑制剂。