XMD-8-92
货号：
IX0120
品牌：
Jinpan
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产品简介
| 有效期 | 2年 |
| MDL | MFCD18782742 |
| 别名 | Xmd8-92 |
| CAS | 1234480-50-2 |
| 分子式 | C26H30N6O3 |
| 分子量 | 474.55 |
| 储存条件 | -20℃ |
| 纯度 | ≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | XMD8-92 是一种选择性的 ERK5/BMK1 抑制剂，Kd 为 80 nM。[1-3] |
| In Vitro | XMD8-92对BMK1表现出最大的亲和力，测得的解离常数（Kd）为80nM，而DCAMKL2，TNK1和PLK4的Kd分别为190,890和600nM。 XMD8-92使用KiNativ方法对HeLa细胞裂解液中的所有可检测激酶进行分析，发现BMK1的选择性比最有效的脱靶TNK1（IC50 =10μM）高1.5倍，IC50为1.5μM。 ）和ACK1（又名TNK2，IC50 =18μM）。其他弱的脱靶包括RSK1的激酶结构域2和RSK2，PIK4A和PIK4B以及FAK。值得注意的是，XMD8-92在高达50μM时没有显着抑制MEK5 [1]。 XMD8-92在针对402种激酶的体外ATP位点竞争结合测定中以及针对HeLa细胞裂解物中的所有可检测激酶的KiNativ方法中显示对BMK1的高选择性。 XMD8-92阻断EGF诱导的BMK1活化，IC50为240 nM，浓度高达5μM时，XMD8-92对EGF激活ERK1 / 2没有抑制作用[2]。 |
| In Vivo | XMD8-92显着抑制体内肿瘤生长95％。在给予单次静脉内或口服剂量的Sprague-Dawley大鼠中评估XMD8-92的药代动力学。发现XMD8-92具有26mL / min / kg的2.0小时半衰期。 XMD8-92具有中等组织分布，计算的分布体积为3.4L / kg。 XMD8-92具有高口服生物利用度，吸收剂量的69％。在单次口服剂量2mg / kg后，在30分钟内观察到约500nM的最大血浆浓度，在给药后8小时剩余34nM。在耐受性实验中，在整个14天内维持高血浆药物浓度（在IP给药50mg / kg后约10μM）。 XMD8-92表现出良好的耐受性，小鼠看起来健康，没有任何痛苦的迹象。在XMD8-92处理的小鼠中没有观察到脉管系统不稳定[1]。免疫活性和免疫缺陷小鼠中的XMD8-92处理分别阻断肺和宫颈异种移植肿瘤的生长95％。 XMD8-92在肺癌和宫颈异种移植肿瘤模型中的显着抗肿瘤作用是由于XMD8-92通过PML抑制诱导的p21检查点蛋白抑制肿瘤细胞增殖的能力，以及阻断BMK1在肿瘤相关血管生成中的作用。 。此外，小鼠中的BMK1敲除（KO）导致完全且不可逆地去除BMK1蛋白，而小鼠中的XMD8-92处理仅抑制BMK1的活性，这是可逆的。其次，在BMK1 KO小鼠中观察到的脉管系统不稳定性可能是由于缺乏BMK1的C末端非激酶结构域，其在动物的XMD8-92处理期间仍然存在[2]。 |
| 激酶实验 | XMD8-92的KiNativ谱分析用ATP和ADP酰基磷酸酯 – 脱硫生物素进行，具有以下修饰。将HeLa细胞裂解物（5 mg / mL总蛋白）在XMD8-92存在下以50μM，10μM，2μM，0.8μM和0μM孵育15分钟，然后加入ATP或ADP酰基磷酸盐探针（ 5μM最终探针浓度）。所有反应均一式两份进行。探针反应进行10分钟，通过加入尿素终止反应并进行MS分析。通过LC-MS / MS在线性离子阱质谱仪上使用时间分段的“目标列表”分析样品，所述“目标列表”被设计用于收集可在HeLa细胞裂解物中检测的所有激酶肽 – 探针缀合物的MS / MS谱。通过先前对HeLa裂解物的详尽分析来生成和验证该目标列表。每种激酶肽 – 探针缀合物最多四个特征碎片离子用于提取每种激酶的信号，并且处理的抑制剂与对照（未处理的）裂解物的比较允许精确测定每个点处的％抑制。描述这种目标质谱方法细节的手稿正在准备中[1]。 |
| SMILES | CN(C1=O)C2=CN=C(N=C2N(C3=C1C=CC=C3)C)NC4=C(C=C(C=C4)N5CCC(CC5)O)OCC |
| 靶点 | BMK1，ERK |
| 动物实验 | 将小鼠[1]将5×105个HeLa细胞重悬浮于DMEM中，并皮下注射到6周龄Nod / Scid小鼠的右胁腹（第0天）。在肿瘤细胞注射后的第二天（第1天），将小鼠随机分成2组（6只动物，XMD8-92,1-28天，18只动物，对照）。 XMD8-92（1-28天）组每天腹膜内以50mg / kg的剂量用XMD8-92治疗。对照组每天接受载体溶液的注射作为对照。在第7天，将对照组随机分成2组（6只动物，XMD8-92,7-28天，12只动物，对照）。并且在第14天，将剩余的对照组随机分成2组（6只动物，XMD8-92,14-28天，6只动物，对照）。 XMD8-92在XMD8-92（7-28天）和XMD8-92（14-28天）组中的治疗分别在第7天和第14天开始。使用卡尺测量肿瘤大小，并确定肿瘤体积[1]。 |
| 数据来源文献 | [1]. Yang Q, et al. Pharmacological inhibition of BMK1 suppresses tumor growth through promyelocytic leukemia protein.Cancer Cell. 2010 Sep 14;18(3):258-67.
[2]. Yang Q, et al. Targeting the BMK1 MAP kinase pathway in cancer therapy. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17(11):3527-32. [3]. Umapathy G, et al. The kinase ALK stimulates the kinase ERK5 to promote the expression of the oncogene MYCN in neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28;7(349):ra102 |
| 规格 | 5mg 10mg |
XMD8-92 是一种选择性的 ERK5/BMK1 抑制剂。