Rebastinib
货号：
IR0640
品牌：
Jinpan
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产品简介
| MDL | MFCD19443646 |
| 别名 | DCC-2036 |
| CAS | 1020172-07-9 |
| 分子式 | C30H28FN7O3 |
| 分子量 | 553.59 |
| 储存条件 | 2-8°C |
| 纯度 | Purity≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | Rebastinib (DCC-2036) 是一种 Bcr-Abl 抑制剂抑制剂，作用于 Abl1WT 和 Abl1T315I，IC50 分别为 0.8 nM 和 4 nM，也抑制SRC，KDR，FLT3 和 Tie-2，低活性作用于c-Kit。[1] |
| In Vitro | Rebastinib（DCC-2036）抑制ABL1native和网守突变体ABL1T315I，IC50分别为0.8 nM和4 nM。 Rebastinib有效（IC50 0.82 nM）抑制u-ABL1native，其被认为主要存在于无活性的II型构象中。此外，Rebastinib还强烈抑制p-ABL1native（IC50 2 nM），后者更容易采用活性的I型构象。更重要的是，Rebastinib有效抑制u-ABL1T315I（IC50 5 nM）和p-ABL1T315I（IC50 4 nM），由于T315I突变使活化的疏水性脊柱稳定，两者都主要以I型构象存在。 Rebastinib也有效抑制ABL1H396P（IC50 1.4 nM），与ABL1T315I一样，由于突变体Pro396强加的骨架扭转角受限，因此易于主要以I型激活构象存在。除ABL1外，Rebastinib还抑制SRC家族激酶LYN，SRC，FGR和HCK，PDGFRα和PDGFRβ，IC50为29±1,34±6,38±1,40±1,70±10和113分别为±10 nM。值得注意的是，Rebastinib保留了c-KIT（IC50 481 nM）。 Rebastinib有效抑制表达天然BCR-ABL1native的Ba / F3细胞的增殖（IC50 5.4nM）。 Rebastinib还抑制Ph +细胞系K562的增殖（IC50 5.5nM）。 REBASTINIB（DCC-2036）还抑制BCR-ABL1的几种常见TKI抗性突变体的增殖，包括G250E，Q252H，Y235F，E255K，V299L，F317L和M351T，IC50范围为6-150nM。 Rebastinib有效抑制BCR-ABL1native（IC50 29 nM）和BCR-ABL1T315I（IC50 18 nM）的自身磷酸化，以及两种细胞系中STAT5的磷酸化（IC50分别为28 nM和13 nM）[1]。 |
| In Vivo | 单次口服剂量的Rebastinib（DCC-2036）100 mg / kg可提供超过12μM的循环血浆水平长达24小时（数据未显示），并有效抑制BCR-ABL1信号传导长达8小时的Ba /从BM和携带荷瘤小鼠的脾分离的F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞，通过磷酸-STAT5的细胞内流式细胞术染色和磷酸-BCR-ABL1和磷酸-STAT5的组织提取物的免疫印迹评估。用口服强饲法以100mg / kg每天一次用Rebastinib治疗携带Ba / F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞的小鼠显著延长其存活，而每天两次100mg / kg的伊马替尼是无效的。在这种侵袭性的同种异体移植模型中，Rebastinib（DCC-2036）对治疗BCR-ABLT315I白血病同样有效，因为每天两次100 mg / kg的伊马替尼用于治疗BCR-ABL1native白血病，并减少白血病细胞在脾脏中的负担。治疗小鼠[1]。 |
| 激酶实验 | 来自患有复发和难治性Ph + B-ALL和可检测的T315I突变（等位基因频率40％）的患者的外周血原始细胞在补充有100μM2-巯基乙醇和0.5％BSA的IMDM中孵育过夜（初始细胞存活率> 90％），并且无药物或伊马替尼（1μM）或瑞巴斯替尼（DCC-2036）（50,200和1000 nM）。温育后，裂解细胞，并如上所述对蛋白质提取物进行免疫印迹分析。将患有慢性期CML和L298V突变的患者的外周血单核细胞（7.5×105）在不同浓度的Rebastinib（DCC-2036）或DMSO中孵育3小时，然后进行裂解和免疫印迹分析[1]。 |
| 靶点 | Bcr-Abl |
| 动物实验 | 小鼠[1]通过用BCR-ABL1native或BCR-ABL1T315I逆转录病毒转导而转化为白细胞介素-3独立性的Ba / F3细胞（1×106）被静脉内注射到同系Balb / c受体中。注射后第3天开始，给予小鼠伊马替尼（100 mg / kg水，每日两次，通过口服强饲）或瑞巴司他（DCC-2036）（100 mg / kg，0.5％CMC / 1％Tween-80，一次）每日通过口服强饲法）或仅用载体（0.5％CMC / 1％吐温-80）。为了诱导CML样白血病，静脉注射150mg / kg 5-氟尿嘧啶（5-FU），用BCR-ABL1T315I逆转录病毒转导后4天收获雄性Balb / c供体小鼠的骨髓（BM），和5×将105个细胞静脉内注射到经亚致死剂量照射的（400cGy）Balb / c受体中。从移植后第5天开始，通过单独载体或Rebastinib（DCC-2036）以100mg / kg口服强饲法每天一次治疗组群。对于B细胞急性淋巴细胞白血病的诱导，来自未用5-FU预处理的供体的BM用BCR-ABL1T315I逆转录病毒转导一次，并将1×106细胞注射到经亚致死照射的Balb / c受体中。从移植后第8天开始，每天通过口服管饲法单独使用载体，每天两次，使用Rebastinib（DCC-2036），60 mg / kg，伊马替尼100 mg / kg（水中），或达沙替尼10 mg / kg（在80mM柠檬酸pH 3.1中）。 |
| 细胞实验 | 将Ba / F3细胞（3×103细胞/孔）或原代Ph +白血病细胞（5×10 4细胞/孔）一式三份铺板于含有测试化合物（例如，Rebastinib（DCC-2036））的96孔板中。 72小时后，通过刃天青或MTT测定法定量活细胞。结果代表至少三次独立实验的平均值[1]。 |
| 数据来源文献 | [1]. Chan WW, et al. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell. 2011, 19(4), 556-568 |
| 规格 | 5mg 10mg 50mg |
Rebastinib是一种Bcr-Abl抑制剂。