Avagacestat/BMS-708163
货号：
IA1890
品牌：
Jinpan
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产品简介
| MDL | MFCD13195458 |
| 别名 | 塞来考昔;塞来西布 |
| 英文名称 | Avagacestat/BMS-708163 |
| CAS | 1146699-66-2 |
| 分子式 | C20H17ClF4N4O4S |
| 分子量 | 520.88 |
| 纯度 | ≥99% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | BMS-708163 是有效的 γ-secretase 抑制剂, 抑制 Aβ42 和 Aβ40 的产生, IC50 值分别为 0.27 nM 和 0.30 nM; BMS-708163 同时抑制 Notch 胞内结构域 (NICD) 和 CYP2C19, IC50 值分别为 0.84 nM 和 20 μM[1-4]。 |
| IC50 | IC50: 0.27 nM (γ-secretase, Aβ42) , 0.30 nM (γ-secretase, Aβ40) , 20 μM (CYP2C19) [1], 0.84 nM (NICD) [2] |
| In Vitro | 与其对APP裂解的抑制效力相比, BMS-708163对Notch加工的抑制效力较弱, IC50 = 58±23nM [1]。 BMS-708163 (10μM) 与吉非替尼联合显着减弱PC9 / AB2细胞的集落生长, 增加活性caspase 3和PARP的表达, 并降低PC9 / AB2细胞中Ki-67的表达。 BMS-708163诱导细胞凋亡并增强PC9 / AB2细胞中G1期的细胞周期停滞。 BMS-708163处理有效下调PC9 / AB2细胞中Notch1, HES1, PI3K和Akt的表达[3]。 |
| In Vivo | 在整个给药间隔期间, BMS-708163相对于对照在10和100mg / kg时显着降低血浆和脑Aβ40水平, 表明在口服1mg / kg剂量后8小时Aβ40显着降低, 并显着降低CSFAβ40水平。在大鼠中, 单次口服剂量后3小时测量3至100 mg / kg [1]。与单独的吉非替尼相比, BMS-708163 (10mg / kg) 单一疗法对PC9 / AB2肿瘤生长具有轻微的抑制作用。 BMS-708163单一疗法导致胱天蛋白酶3表达的轻微增加以及体内Ki-67表达的轻微降低。在用BMS-708163加吉非替尼治疗的异种移植肺癌样本中, caspase 3表达显着增加, Ki-67染色减少[3]。 |
| SMILES | O=S(N([C@@H](C(N)=O)CCC(F)(F)F)CC1=CC=C(C2=NOC=N2)C=C1F)(C3=CC=C(Cl)C=C3)=O |
| 靶点 | Notch;��-secretase |
| 动物实验 | 用乙醚麻醉4-6周龄雌性Balb / c无胸腺 (nu + / nu +) 小鼠。使小鼠适应环境一周, 然后注射已重悬于200μL基质胶中的1.5×106个PC9 / AB2细胞。当检测到确定的直径约150-300mm3的肿瘤时, 将小鼠随机分成组并通过管饲法口服给药 (1％甲基纤维素, 0.2％吐温80在无菌水中) , 吉非替尼 (3mg / kg稀释) 在载体中) , BMS-708163 (在载体中稀释10mg / kg) , 或吉非替尼 (3mg / kg) 和BMS-708163 (10mg / kg) 的组合, 持续5天/周。每个治疗组由8只小鼠组成。使用以下公式每五天测量和计算肿瘤体积：π/ 6× (较大直径) × (较小直径) 2。 30天后, 通过颈椎脱臼杀死小鼠。 |
| 细胞实验 | 使用来自细胞计数试剂盒8 (CCK-8) 的基于四唑盐 (WST-8) 的比色测定来评估细胞活力。将细胞以5×103细胞/孔的初始密度接种到96孔板中并培养24小时, 然后用DMSO, 增加浓度的吉非替尼或BMS708163, BIBW2992或BMS708163和BMS708163的组合培养细胞。 BIBW2992额外48小时。在加入10μLCCK-8溶液后, 在酶标仪中测量A450并孵育1小时。显示相对于未处理对照的生长百分比。 |
| 数据来源文献 | [1]. Gillman KW, et al. Letter Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable γ-Secretase Inhibitor. Med Chem Lett, 2010, 1 (3) , 120-124.
[2]. Crump CJ, et al. BMS-708, 163 targets presenilin and lacks notch-sparing activity. Biochemistry. 2012 Sep 18; 51 (37) :7209-11. [3]. Xie M, et al. γ Secretase inhibitor BMS-708163 reverses resistance to EGFR inhibitor via the PI3K/Akt pathway in lung cancer. J Cell Biochem. 2015 Jun; 116 (6) :1019-27. [4]. Borghys H, et al. A canine model to evaluate efficacy and safety of γ-secretase inhibitors and modulators. J Alzheimers Dis. 2012; 28 (4) :809-22. |
| 备注 | 以上数据均来自公开文献, Jinpan暂未进行独立验证, 仅供参考。 These protocols are for reference only. Jinpan does not independently validate these methods. |
| 规格 | 5mg 25mg 50mg |
BMS-708163 是有效的 γ-secretase 抑制剂。