TAK-632
货号：
IT1980
品牌：
Jinpan
暂无详情
产品简介
| 有效期 | 2年 |
| EC | EINECS 200-256-5 |
| 别名 | TAK 632 |
| CAS | 1228591-30-7 |
| 分子式 | C27H18F4N4O3S |
| 分子量 | 554.52 |
| 储存条件 | 2-8℃ |
| 纯度 | ≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | TAK-632 是一种有效的 pan-RAF 抑制剂，作用于 CRAF，BRAFV600E 和 BRAFWT，IC50 分别为 1.4，2.4 和 8.3 nM。[1-2] |
| In Vitro | TAK-632抑制PDGFRβ，FGFR3，GSK3β，CDK2，P38α，PDGFRα，TIE2和CDK1，IC50值范围为120-790nM。 CHK1，IKKβ和MEK1在1400-1700nM的IC50范围内被抑制。在1小时的预培养时间内，TAK-632以ATP竞争方式抑制BRAF和CRAF（在低ATP浓度下BRAF IC50：15nM; CRAF：8.1nM）。在高ATP浓度下，TAK-632对BRAF和CRAF的相应生化活性降低至58nM和62nM的IC50值.TAK-632在HMVII细胞中显示出对pMEK和pERK的强抑制，IC50值为49nM和50nM，分别[1]。 TAK-632在A375和SK-MEL-2细胞中均显示出强烈的抗增殖作用（A375细胞中GI50为40-190 nM，SK-MEL-2细胞中GI50为190-250 nM）[2]。 |
| In Vivo | TAK-632在pH 6.8磷酸盐缓冲液中显示出显着改善的溶解度（740μg/ mL），并且在大鼠中表现出显着的口服吸收（剂量为25mg / kg，AUC，32.47μg/ mL; F，51.7％）。在狗PK研究中，10mg / kg给予TAK-632也显示出优异的口服生物利用度（F：108％）。口服单次给予TAK-632在给药后8小时抑制肿瘤中的pERK，剂量范围为1.9 -24.1 mg / kg。特别地，用TAK-632给药9.7-24.1mg / kg强烈抑制pERK水平至对照的11％。在3.9-24.1mg / kg的剂量范围内，TAK-632表现出剂量依赖性抗肿瘤功效而没有严重的体重减轻。在9.7 mg / kg和24.1 mg / kg时观察到显着的肿瘤消退（分别为T / C = -2.1％和-12.1％）[1]。 TAK-632在60 mg / kg每日一次口服（T / C = 37％，P <0.001）或120 mg / kg每日一次（T / C = 29％，P <0.001）时表现出有效的抗肿瘤功效。使用SK-MEL-2异种移植模型在NRAS突变黑素瘤中没有严重毒性的21天[2]。 |
| 激酶实验 | 免疫沉淀的BRAF或CRAF与重组无活性MEK（K97R）在含有ATP / Mg2 +的激酶反应缓冲液中于30℃温育30分钟。 RAS / RAF野生型（A431，CsFb和HeLa），KRAS突变体（A549，HCT-116和MIA PaCa-2）和NRAS突变黑素瘤（GAK，HMV-II和SK-MEL-2） ）将细胞用指定浓度的TAK-632（0,0.32,1.6,8,40,200,1000和5000nM）处理2小时。通过蛋白质印迹分析[2]分析细胞裂解物。 |
| SMILES | O=C(NC1=CC(OC2=CC=C3N=C(NC(C4CC4)=O)SC3=C2C#N)=CC=C1F)CC5=CC=CC(C(F)(F)F)=C5 |
| 靶点 | AuroraB，C-Raf，B-Raf，FGFR3，PDGFRβ |
| 动物实验 | 小鼠[2]使用异种移植物植入的裸鼠。携带SK-MEL-2异种移植物的小鼠每天一次用载体或TAK-632处理指定浓度（每个处理组10只小鼠）连续21天。第0天表示治疗开始。肿瘤每周测量两次。携带SK-MEL-2异种移植物的小鼠每天一次（QD）用载体，60mg / kg（60mpk）的TAK-632或120mg / kg（120mpk）的TAK-632处理3天。在最终处理后的指定时间点获得肿瘤异种移植物，并通过Western印迹分析进行分析。具有分界线的单个印迹由单个电泳凝胶组合。条形图代表磷酸化ERK的光密度分析，归一化为载体处理的对照（平均值±SD）。 |
| 细胞实验 | 使用Sulforhodamine B测定法或通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定法评估细胞活力（3次重复）。使用PCP软件计算产生50％生长抑制（GI50）的TAK-632的浓度。使用CalcuSyn软件计算组合指数（CI）。为了研究TAK-632的抗增殖活性，我们在携带突变的BRAF，NRAS或KRAS的各种细胞系中进行增殖测定。将HMV-II，SK-MEL-2或A375细胞与指定浓度的TAK-632和TAK-733共同处理72小时。测量细胞活力。计算EC50的CI值。将稳定表达NRASQ61K或ΔN-BRAF的A375细胞与指定浓度的TAK-632和TAK-733共同处理72小时。测量细胞活力。计算EC50的CI值[2]。 |
| 数据来源文献 | [1]. Okaniwa M, et al. Discovery of a selective kinase inhibitor (TAK-632) targeting pan-RAF inhibition: design, synthesis, and biological evaluation of C-7-substituted 1,3-benzothiazole derivatives. J Med Chem. 2013 Aug 22;56(16):6478-94.
[2]. Nakamura A, et al. Antitumor activity of the selective pan-RAF inhibitor TAK-632 in BRAF inhibitor-resistant melanoma. Cancer Res. 2013 Oct 11. |
| 规格 | 5mg 10mg |
TAK-632 是一种有效的 pan-RAF 抑制剂。