Asciminib
货号:
IA2420
品牌:
Jinpan
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产品简介
别名 | ABL001 |
CAS | 1492952-76-7 |
分子式 | C20H18ClF2N5O3 |
分子量 | 449.84 |
储存条件 | -20℃ |
纯度 | ≥98% |
单位 | 瓶 |
生物活性 | Asciminib (ABL001)是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂,Kd值为0.5-0.8?nM,与ABL1的十四酰口袋结合。[1-3] |
In Vitro | ABL001是一种有效的、选择性的BCR-ABL抑制剂,对多数突变型都具有活性,如T315I[1]。ABL001与ABL1的调节位点的结合,在野生型ABL中,这一位点通常是被一个肉豆蔻酰基团所占据。ABL001通过不同于其他靶向催化位点的抑制剂机理抑制了ABL激酶活性[2]。它与BCR-ABL激酶区域的口袋结合,正常状态下,这一区域为ABL1的十八烷基化N端所占,一旦与BCR结合,作用于ABL1自我调节功能的十八烷基化N端丢失。ABL001通过结合这一空白位点,模拟了十八烷基化N端的作用,从而恢复了激酶活性的负向调控功能。浓度为1-10 nM的ABL001可选择性地抑制CML和Ph+ ALL细胞的生长;而即使在浓度高达1000倍以上时,BCR-ABL-阴性细胞不受ABL001的影响[1]。ABL001与ABL的肉豆蔻酰口袋结合的离解常数Kd为0.5-0.8 nM,诱导失活的C端螺旋构象。ABL001对所检测的60多种激酶没有活性,其中包括SRC;同时对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运体也没有活性。因此ABL001具有高选择性[3]。 |
In Vivo | 在KCL-22小鼠移植瘤模型中,ABL001具有有效的抗肿瘤活性,能够引起完全的肿瘤消退,并与pSTAT5抑制效果呈浓度依赖性关系[1]。ABL001具有中等的口服吸收度、体内体积分布和半衰期。它作为单药进行给药时,能够诱导临床的抗肿瘤活性,在既往多次化疗的CML(慢性髓细胞性白血病)患者中耐受良好。至于其药代动力学、药效学,在小鼠、大鼠和狗中单次静脉注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001,血浆清除率(CL)分别为12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中,单次静脉注射1 mg/kg ABL001,T1/2term分别为1.1和3.7小时。在大鼠中,单次静脉注射2 mg/kg,T1/2term为2.7小时。对小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后,其口服生物利用度分别为35%和27%;而在狗中,口服以15 mg/kg ABL001,口服生物利用度为111%[3]。 |
SMILES | O=C(C1=CC(C2=NNC=C2)=C(N3C[C@H](O)CC3)N=C1)NC4=CC=C(OC(F)(Cl)F)C=C4 |
靶点 | Bcr-Abl |
动物实验 | 将KCL-22细胞处理以不同浓度范围(0-250 nM)的ABL001, nilotinib或dasatinib,处理1小时。收集细胞,获取蛋白溶解产物,进行WB分析。[3] |
细胞实验 | Animal Models: 皮下注射KCL-22细胞的CML移植瘤模型(无胸腺裸鼠, 6-8周龄);Dosages: 7.5, 15和30?mg/kg;Administration: p.o 或 i.v[3] |
数据来源文献 | [1] Andrew Wylie, et al. Blood. 2014, 124:398. [2] William Sellers. AACR; Clin Cancer Res. 2017, 23(1_Suppl):Abstract nr IA01. [3] Andrew A. Wylie, et al. Nature. 2017, 543: 733-737. |
规格 | 5mg 10mg 50mg |
Asciminib是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂。