PHA-793887
| 别名 | PHA793887 |
| 英文名称 | PHA-793887 |
| CAS | 718630-59-2 |
| 分子式 | C19H31N5O2 |
| 分子量 | 361.48 |
| 纯度 | ≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | PHA-793887 是一种有效的, ATP 竞争性的 CDK 抑制剂, 可抑制 Cdk2, Cdk1, Cdk4 和 Cdk9 的活性, IC50 值分别为 8 nM, 60 nM, 62 nM 和 138 nM, 同时可抑制糖原合酶激酶 3β (GSK-3β) , IC50 值为 79 nM。[1-4] |
| IC50 | Cdk5/p25:5 nM (IC50) cdk2/cyclin A:8 nM (IC50) CDK2/cyclinE:8 nM (IC50) CDK7/cyclin H:10 nM (IC50) Cdk1/cyclin B:60 nM (IC50) Cdk4/cyclin D1:62 nM (IC50) CDK9/cyclinT1:138 nM (IC50) GSK-3β:79 nM (IC50) [1-4] |
| In Vitro | 在A2780肿瘤细胞系中, PHA-793887部分抑制1μM的Rb磷酸化, 几乎完全抑制3μM的Rb磷酸化。 PHA-793887 (1μM) 部分抑制A2780肿瘤细胞系中Cdk2底物Rb和NPM的磷酸化。 PHA-793887 (6μM) 显着抑制MCF7细胞系中的Rb和NPM磷酸化[1]。 PHA-793887在体外显示针对白血病细胞系的细胞毒活性, IC50范围为0.3至7μM。在菌落测定中, PHA-793887对白血病细胞系具有高度细胞毒性, IC50 <0.1μM。 PHA-793887诱导细胞周期停滞, 抑制Rb和核磷蛋白磷酸化, 并在0.2至1μM的低剂量下调节细胞周期蛋白E和cdc6表达, 并在5μM的最高剂量下诱导细胞凋亡。 PHA-793887是几种cdk的新型抑制剂, 包括cdk1, cdk2, cdk4, cdk5, cdk7和cdk9, IC50在5到140 nM范围内[3]。 |
| In Vivo | PHA-793887在CD-1裸鼠中以30mg / kg的剂量在15mg / kg至75％的剂量下诱导50％的肿瘤生长抑制。 PHA-793887 (30mg / kg, iv) 也诱导CD-1小鼠皮肤中58-基因组的显着下调[1]。 PHA-793887 (20mg / kg, iv) 在HL60模型中诱导肿瘤消退。在K562模型中, PHA-793887显着降低肿瘤生长。此外, PHA-793887 (20 mg / kg, iv) 在体内移植物中抑制人原发性白血病的生长[3]。 |
| SMILES | CC(C)CC(NC1=NNC2=C1CN(C(C3CCN(C)CC3)=O)C2(C)C)=O |
| 靶点 | CDK |
| 动物实验 | 将107个HL60和K562细胞皮下接种在SCID小鼠中。每组7只小鼠随机分配动物。 PHA-793887以20mg / kg静脉内 (IV) 每天一次给药, 在HL60模型中持续10天 (从第9天至第18天) 并且具有两个5天周期 (从第9天至第13天并且来自第17天至第21天) 在携带K562的小鼠中。从第9天开始, 在K562异种移植模型中连续9天口服施用Glivec。每周两次评估肿瘤生长和净体重。根据下式计算肿瘤重量：肿瘤重量=长度 (mm) ×宽度2 (mm) / 2。抗癌治疗的效果被确定为肿瘤指数生长开始的延迟。该延迟 (T-C值) 定义为治疗肿瘤 (T) 和对照组 (C) 达到预定大小所需的中位时间 (以天计) 的差异。基于体重减轻来评估毒性。 |
| 细胞实验 | 使用Alamar蓝色活体染料进行细胞毒性测定。对于每个细胞系, 进行初步剂量 – 反应曲线以建立细胞浓度范围, 给出与荧光的线性关系。对于细胞系, 在存在或不存在增加剂量的药物 (0.01-10μM) 的情况下, 将5, 000至20, 000个细胞接种在96孔板中的200μL完全培养基中。对于ALL-2和AML-PS白血病, 将10×10 5个细胞/孔接种在StemSpanSFEM培养基中并用相同范围的药物浓度处理。在存在或不存在1μg/ mL植物血凝素或生长因子混合物 (50ng / mL干细胞因子, 每种粒细胞 – 巨噬细胞集落20ng / mL) 的情况下, 将外周血单核细胞和脐带血CD34 +细胞以1×10 5细胞/孔接种。 – 刺激因子, 粒细胞集落刺激因子, 白细胞介素-3, 白细胞介素-6和3U / mL促红细胞生成素) 。在所有情况下, 培养48小时后, 加入1/10体积的Alamar蓝溶液并孵育过夜。然后在荧光计中读取板, 激发波长为535nm, 发射波长为590nm。在没有细胞减去背景荧光后, 将细胞毒性计算为相对于未处理对照的荧光百分比。 |
| 数据来源文献 | [1]. Locatelli G, et al. Transcriptional analysis of an E2F gene signature as a biomarker of activity of the cyclin-dependent kinase inhibitor PHA-793887 in tumor and skin biopsies from a phase I clinical study. Mol Cancer Ther. 2010 May; 9 (5) :1265-73.
[2]. Massard C, et al. A first in man, phase I dose-escalation study of PHA-793887, an inhibitor of multiple cyclin-dependent kinases (CDK2, 1 and 4) reveals unexpected hepatotoxicity in patients with solid tumors. Cell Cycle. 2011 Mar 15; 10 (6) :963-70. Epub 2011 Mar 15. [3]. Alzani R, et al. Therapeutic efficacy of the pan-cdk inhibitor PHA-793887 in vitro and in vivo in engraftment and high-burden leukemia models. Exp Hematol. 2010 Apr; 38 (4) :259-269.e2. [4]. Brasca MG, et al. Optimization of 6, 6-dimethyl pyrrolo[3, 4-c]pyrazoles: Identification of PHA-793887, a potent CDK inhibitor suitable for intravenous dosing. Bioorg Med Chem. 2010 Mar 1; 18 (5) :1844-53. |
| 备注 | 以上数据均来自公开文献, Jinpan暂未进行独立验证, 仅供参考。These protocols are for reference only. Jinpan does not independently validate these methods. |
| 规格 | 2mg 5mg 10mg |
PHA-793887 是一种有效的，ATP 竞争性的 CDK 抑制剂。