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PHA-793887

发表于由

PHA-793887

货号：
IP1560

品牌：
Jinpan

PHA-793887

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产品简介
别名 PHA793887
英文名称 PHA-793887
CAS 718630-59-2
分子式 C19H31N5O2
分子量 361.48
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 PHA-793887 是一种有效的, ATP 竞争性的 CDK 抑制剂, 可抑制 Cdk2, Cdk1, Cdk4 和 Cdk9 的活性, IC50 值分别为 8 nM, 60 nM, 62 nM 和 138 nM, 同时可抑制糖原合酶激酶 3β (GSK-3β) , IC50 值为 79 nM。[1-4]
IC50 Cdk5/p25:5 nM (IC50) cdk2/cyclin A:8 nM (IC50) CDK2/cyclinE:8 nM (IC50) CDK7/cyclin H:10 nM (IC50) Cdk1/cyclin B:60 nM (IC50) Cdk4/cyclin D1:62 nM (IC50) CDK9/cyclinT1:138 nM (IC50) GSK-3β:79 nM (IC50) [1-4]
In Vitro 在A2780肿瘤细胞系中, PHA-793887部分抑制1μM的Rb磷酸化, 几乎完全抑制3μM的Rb磷酸化。 PHA-793887 (1μM) 部分抑制A2780肿瘤细胞系中Cdk2底物Rb和NPM的磷酸化。 PHA-793887 (6μM) 显着抑制MCF7细胞系中的Rb和NPM磷酸化[1]。 PHA-793887在体外显示针对白血病细胞系的细胞毒活性, IC50范围为0.3至7μM。在菌落测定中, PHA-793887对白血病细胞系具有高度细胞毒性, IC50 <0.1μM。 PHA-793887诱导细胞周期停滞, 抑制Rb和核磷蛋白磷酸化, 并在0.2至1μM的低剂量下调节细胞周期蛋白E和cdc6表达, 并在5μM的最高剂量下诱导细胞凋亡。 PHA-793887是几种cdk的新型抑制剂, 包括cdk1, cdk2, cdk4, cdk5, cdk7和cdk9, IC50在5到140 nM范围内[3]。
In Vivo PHA-793887在CD-1裸鼠中以30mg / kg的剂量在15mg / kg至75％的剂量下诱导50％的肿瘤生长抑制。 PHA-793887 (30mg / kg, iv) 也诱导CD-1小鼠皮肤中58-基因组的显着下调[1]。 PHA-793887 (20mg / kg, iv) 在HL60模型中诱导肿瘤消退。在K562模型中, PHA-793887显着降低肿瘤生长。此外, PHA-793887 (20 mg / kg, iv) 在体内移植物中抑制人原发性白血病的生长[3]。
SMILES CC(C)CC(NC1=NNC2=C1CN(C(C3CCN(C)CC3)=O)C2(C)C)=O
靶点 CDK
动物实验 将107个HL60和K562细胞皮下接种在SCID小鼠中。每组7只小鼠随机分配动物。 PHA-793887以20mg / kg静脉内 (IV) 每天一次给药, 在HL60模型中持续10天 (从第9天至第18天) 并且具有两个5天周期 (从第9天至第13天并且来自第17天至第21天) 在携带K562的小鼠中。从第9天开始, 在K562异种移植模型中连续9天口服施用Glivec。每周两次评估肿瘤生长和净体重。根据下式计算肿瘤重量：肿瘤重量=长度 (mm) ×宽度2 (mm) / 2。抗癌治疗的效果被确定为肿瘤指数生长开始的延迟。该延迟 (T-C值) 定义为治疗肿瘤 (T) 和对照组 (C) 达到预定大小所需的中位时间 (以天计) 的差异。基于体重减轻来评估毒性。
细胞实验 使用Alamar蓝色活体染料进行细胞毒性测定。对于每个细胞系, 进行初步剂量 – 反应曲线以建立细胞浓度范围, 给出与荧光的线性关系。对于细胞系, 在存在或不存在增加剂量的药物 (0.01-10μM) 的情况下, 将5, 000至20, 000个细胞接种在96孔板中的200μL完全培养基中。对于ALL-2和AML-PS白血病, 将10×10 5个细胞/孔接种在StemSpanSFEM培养基中并用相同范围的药物浓度处理。在存在或不存在1μg/ mL植物血凝素或生长因子混合物 (50ng / mL干细胞因子, 每种粒细胞 – 巨噬细胞集落20ng / mL) 的情况下, 将外周血单核细胞和脐带血CD34 +细胞以1×10 5细胞/孔接种。 – 刺激因子, 粒细胞集落刺激因子, 白细胞介素-3, 白细胞介素-6和3U / mL促红细胞生成素) 。在所有情况下, 培养48小时后, 加入1/10体积的Alamar蓝溶液并孵育过夜。然后在荧光计中读取板, 激发波长为535nm, 发射波长为590nm。在没有细胞减去背景荧光后, 将细胞毒性计算为相对于未处理对照的荧光百分比。
数据来源文献 [1]. Locatelli G, et al. Transcriptional analysis of an E2F gene signature as a biomarker of activity of the cyclin-dependent kinase inhibitor PHA-793887 in tumor and skin biopsies from a phase I clinical study. Mol Cancer Ther. 2010 May; 9 (5) :1265-73.

[2]. Massard C, et al. A first in man, phase I dose-escalation study of PHA-793887, an inhibitor of multiple cyclin-dependent kinases (CDK2, 1 and 4) reveals unexpected hepatotoxicity in patients with solid tumors. Cell Cycle. 2011 Mar 15; 10 (6) :963-70. Epub 2011 Mar 15.

[3]. Alzani R, et al. Therapeutic efficacy of the pan-cdk inhibitor PHA-793887 in vitro and in vivo in engraftment and high-burden leukemia models. Exp Hematol. 2010 Apr; 38 (4) :259-269.e2.

[4]. Brasca MG, et al. Optimization of 6, 6-dimethyl pyrrolo[3, 4-c]pyrazoles: Identification of PHA-793887, a potent CDK inhibitor suitable for intravenous dosing. Bioorg Med Chem. 2010 Mar 1; 18 (5) :1844-53.
备注 以上数据均来自公开文献, Jinpan暂未进行独立验证, 仅供参考。These protocols are for reference only. Jinpan does not independently validate these methods.
规格 2mg 5mg 10mg

PHA-793887 是一种有效的，ATP 竞争性的 CDK 抑制剂。

PHA 665752

发表于由

PHA 665752

货号：
IP1350

品牌：
Jinpan

PHA 665752

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产品简介
MDL MFCD07772270
别名 (R,Z)-5-(2,6-dichlorobenzylsulfonyl)-3-((3,5-dimethyl-4-(2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylene)indolin-2-one
英文名称 PHA 665752
CAS 477575-56-7
分子式 C32H34Cl2N4O4S
分子量 641.61
纯度 ≥98%
单位 瓶
SMILES O=C(C1=C(NC(/C=C2C(NC3=C2C=C(C=C3)S(=O)(CC4=C(C=CC=C4Cl)Cl)=O)=O)=C1C)C)N5[C@H](CCC5)CN6CCCC6
靶点 Flk1
规格 10mg 50mg 100mg
PHA-665752是ATP竞争性c-Met选择性抑制剂。

PHA-680632

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PHA-680632

货号：
IP1530

品牌：
Jinpan

PHA-680632

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产品简介
MDL MFCD16038900
别名 伊斯平斯
英文名称 PHA-680632
CAS 398493-79-3
分子式 C28H35N7O2
分子量 501.62
纯度 ≥95%
单位 瓶
生物活性 PHA-680632是极光激酶抑制剂 (aurora) , 对aurora A, B和C的 IC50 值分别为27, 135和120 nM[1-2]。
IC50 Aurora A:27 nM (IC50)

Aurora B:135 nM (IC50)

Aurora C:120 nM (IC50) [1-2]
In Vitro 与Aurora A相比, PHA-680632显示FLT3, LCK, PLK1, STLK2, VEGFR2和VEGFR3的IC50高30至200倍.PHA-680632在多种细胞类型中具有有效的抗增殖活性。对于C33A, HeLa, HCT116, HT29, LOVO, A549, MCF7, A2780, U2OS, DU145, IC50为0.32, 0.41, 0.06, 1.17, 0.56, 0.62, 0.29, 0.11, 1.56, 0.62, 0.07, 0.13, 0.41μM, U937, HL60, NHDF。 PHA-680632可在肿瘤细胞中引起多倍性。 PHA-680632细胞处理诱导类似于Aurora A或B耗尽的表型[1]。 PHA680632抑制不同癌细胞系中的集落形成并诱导多倍体。 PHA680632对Aurora-A的抑制增强了癌细胞的辐射反应, 尤其是p53缺陷细胞[2]。
In Vivo PHA-680632抑制动物模型中的肿瘤生长。在HL60人急性髓性白血病异种移植模型中, 45mg / kg剂量的PHA-680632治疗导致85％的TGI没有毒性迹象。在A2780人卵巢癌模型中, PHA-680632以60mg / kg静脉内处理5天导致78％的TGI没有毒性迹象[1]。与辐射相关的PHA680632在癌细胞中产生累加效应, 特别是在p53缺陷细胞中, 但不起放射增敏剂的作用[2]。
激酶实验 使用闪烁亲近测定形式评估PHA-680632对激酶活性的抑制。在该测定中, 在存在用γ33-ATP追踪的ATP的情况下, 生物素化的底物被激酶转磷酸化。然后使用链霉抗生物素蛋白包被的闪烁亲近测定珠捕获磷酸化的底物, 并且在静置4小时后通过β-计数器评估磷酸化程度, 以使珠在密集的5M CsCl溶液上漂浮。特别地, 源自Chocktide序列的肽 (LRRWSLGL) 用作Aurora A的底物, 而优化的肽Auroratide1用于Aurora B和C.该测定在96孔板上以自动化形式进行。评估化合物对极光激酶和属于我们的激酶选择性筛选组的29种其他激酶的效力, 并确定相关的IC50 [1]。
SMILES O=C(N1CC2=C(NN=C2NC(C3=CC=C(N4CCN(C)CC4)C=C3)=O)C1)NC5=C(C=CC=C5CC)CC
靶点 Aurora Kinase
动物实验 小鼠：将肿瘤异种移植小鼠随机分成四组 (每组六只小鼠) ：A, 对照; B, 单独使用IR, 1天内8 Gy; C, PHA-680632单独, 40mg / kg, bid, 4天; D, 相同剂量的PHA-680632与IR组合 (第一次施用PHA680632后24小时, 与IR单独相似) , 持续4天。腹膜内 (ip) 施用药物或媒介物对照 (在5％葡萄糖溶液中相同体积的20％吐温-80) 。使用电子卡尺每周测量肿瘤大小两次。进行个体小鼠的随访。肿瘤体积由2D肿瘤测量估计[2]。
细胞实验 在24孔板中用适当的完全培养基以5, 000至15, 000cm 2的不同密度接种细胞。 24小时后, 用PHA-680632处理平板, 并在37℃, 5％CO 2气氛中温育72小时。在孵育时间结束时, 将细胞从每个平板上分离并使用细胞计数器计数。使用生长百分比与未治疗对照[1]计算IC50。
数据来源文献 [1]. Soncini C, et al. PHA-680632, a novel Aurora kinase inhibitor with potent antitumoral activity. Clin Cancer Res. 2006 Jul 1; 12 (13) :4080-9.

[2]. Tao Y, et al. Enhancement of radiation response by inhibition of Aurora-A kinase using siRNA or a selective Aurora kinase inhibitor PHA680632 in p53-deficient cancer cells. Br J Cancer. 2007 Dec 17; 97 (12) :1664-72.
备注 以上数据均来自公开文献, Jinpan暂未进行独立验证, 仅供参考。
These protocols are for reference only. Jinpan does not independently validate these methods.
规格 5mg 10mg 50mg
PHA-680632是Aurora抑制剂。