Danusertib；达鲁舍替
货号：
ID1070
品牌：
Jinpan
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产品简介
| MDL | MFCD12024692 |
| 别名 | PHA-739358 |
| 英文名称 | Danusertib |
| CAS | 827318-97-8 |
| 分子式 | C26H30N6O3 |
| 分子量 | 474.55 |
| 纯度 | ≥98% |
| 单位 | 瓶 |
| 生物活性 | Danusertib 是一种Aurora kinase抑制剂，能够抑制 Aurora A，Aurora B 和 Aurora C 的活性，IC50 值分别为 13，79 和 61 nM[1-3]。 |
| IC50 | Aurora A:13 nM ; Aurora B:79 nM ; Aurora C:61 nM [1-3] |
| In Vitro | Danusertib（0.01至50μM）显著降低C13和A2780cp细胞的活力。 C13细胞的IC50为10.40和1.83μM，24小时和48小时后的A2780cp细胞的IC50为19.89和3.88μM。 Danusertib诱导C13和A2780cp细胞G2/M期细胞周期停滞。 Danusertib处理导致在G2/M期停滞的细胞百分比显著增加，并且C13和A2780cp细胞中多倍体积累。 Danusertib降低CDK1/CDC2和细胞周期蛋白B1的表达，但促进p21 Waf1/Cip1，p27 Kip1和p53的表达。 Danusertib诱导C13和A2780cp细胞自噬，参与PI3K/Akt/mTOR信号通路[1]。 PHA-739358强烈抑制所有测试的白血病细胞系的增殖，IC 50值范围为0.05μM至3.06μM。 PHA-739358在BaF3-p210细胞中诱导抗增殖作用，包括IM抗性M351T，E255K和T315I突变体。 PHA-739358（5μM）可降低BaF3-p210 wt细胞和IM抗性突变体中CrkL的磷酸化[2]。 Danusertibsertib导致细胞周期停滞并完全抑制GEP-NET细胞的体外增殖[3]。 |
| In Vivo | PHA-739358（15mg/kg，每天两次，腹腔注射）和IM耐受性良好，并且在10天治疗期间显著抑制K562细胞的增殖并且几乎抑制肿瘤生长[2]。在皮下小鼠异种移植模型中，与对照组或用链脲佐菌素/ 5-氟尿嘧啶治疗的小鼠相比，danusertibsertib（2×15 mg/kg/d，ip）显著降低了体内肿瘤生长[3]。 |
| SMILES | O=C(N1CC2=C(NN=C2NC(C3=CC=C(N4CCN(CC4)C)C=C3)=O)C1)[C@@H](C5=CC=CC=C5)OC |
| 靶点 | Aurora Kinase |
| 动物实验 | 为了评估PHA-739358在体内的功效和毒性，使用CML的皮下动物模型;将5×107个K562细胞注射到雌性SCID小鼠的侧腹中，并通过触诊每天监测肿瘤生长。在第7天，当肿瘤达到估计重量100至150mg时，通过随机选择将动物分配至3个实验组，并接受以下治疗10天的时间：第1组，对照，载体溶液（7只小鼠）;第2组，PHA-739358，每天两次腹腔注射，剂量为15mg/kg（7只小鼠）;和组3，IM每天口服两次100mg/kg。通过厚度评估肿瘤生长，并根据下式计算肿瘤重量：肿瘤重量= [长度（mm）×宽度2（mm）]/2。通过体重和动物活力的变化来监测毒性。 |
| 细胞实验 | 进行MTT测定以检查danusertib对C13和A2780cp细胞活力的影响。简而言之，将细胞以8×10 3个细胞/孔的密度接种在96孔培养板中。细胞附着后，用不同浓度（0.01-50μM）的danusertib处理细胞。对照细胞仅接收载体。孵育24小时后，向每个孔中加入10μLMTT（5g/L）并再培养4小时。然后，小心吸出培养基并加入100μLDMSO。用Synergy H4 Hybrid酶标仪测量450nm波长的吸光度。使用GraphPad Prism 6.0，使用相对于danusertib浓度曲线的相对存活率测定IC 50值。 |
| 数据来源文献 | [1]. Zi D, et al. Danusertib Induces Apoptosis, Cell Cycle Arrest, and Autophagy but Inhibits Epithelial to Mesenchymal Transition Involving PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Human Ovarian Cancer Cells. Int J Mol Sci. 2015 Nov 13;16(11):27228-51. [2]. Gontarewicz A, et al. Simultaneous targeting of Aurora kinases and Bcr-Abl kinase by the small molecule inhibitor PHA-739358 is effective against imatinib-resistant BCR-ABL mutations including T315I. Blood. 2008 Apr 15;111(8):4355-64. [3]. Fraedrich K, et al. Targeting Aurora Kinases with Danusertib (PHA-739358) Inhibits Growth of Liver Metastases from Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors in an Orthotopic Xenograft Model. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4621-32. Epub 2012 Jul 2. |
| 规格 | 5mg 10mg |
Danusertib 是一种Aurora kinase抑制剂。