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GDC-0879

发表于由

GDC-0879

货号：
IG1080

品牌：
Jinpan

GDC-0879

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产品简介
别名 AR-00341677
英文名称 GDC-0879
CAS 905281-76-7
分子式 C19H18N4O2
分子量 334.37
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 GDC-0879 是一种有效的选择性 B-Raf 抑制剂，IC50 为 0.13 nM[1-2]。
IC50 B-Raf:0.13 nM (IC50)[1-2]
In Vitro GDC-0879也抑制pERK，IC50为63 nM [1]。 GDC-0879代表了一种新的有效和选择性B-Raf抑制剂，正被评估为潜在的抗肿瘤剂。 GDC-0879在V600E B-Raf突变细胞系中显示出对Raf/MEK/ERK信号传导途径的有效抑制，其中低细胞pMEK1抑制IC50估计分别在A375黑素瘤和Colo205结肠癌细胞中为59和29nM [2]。
In Vivo 在小鼠MCT中口服施用15,25,50,100和200mg/kg后，GDC-0879的药代动力学参数估计如下：ka = 8.20h -1，ke = 0.59h -1，表观体积分布= 6.19 L/kg [2]。
SMILES O/N=C1C(C=CC(C2=CN(CCO)N=C2C3=CC=NC=C3)=C4)=C4CC/1
靶点 Raf
动物实验 小鼠[2]雌性无胸腺nu/nu小鼠（体重25-28g）口服剂量为15,25,50,100和200mg/kg GDC-0879。在给药后0.5,1,2,4,8和24小时通过心脏穿刺（末端收集）收集血液样品（~1mL）到含有K2EDTA抗凝血剂的管中。收集后立即将血液与K2EDTA混合并储存在冰上。在30分钟内，将血液样品在4℃下以约1000至1500g离心5分钟，并收获血浆。将血浆样品储存在-80°C直至分析[2]。
细胞实验 使用A375和Colo205细胞测定GDC-0879对pMEK抑制的体外IC 50估计。简言之，将A375或Colo205细胞与一系列GDC-0879浓度（0.5nM至6.75μM）孵育25分钟。裂解细胞，裂解物在16,100g离心30分钟，测定总蛋白水平。酶联免疫吸附测定试剂盒用于测定96孔格式的pMEK1和总MEK1蛋白水平。一式两份地分析样品，每孔20μg蛋白质。使用用重组pMEK1或MEK1测定的标准曲线，将450nm处获得的光密度转换为每毫升（对于pMEK1）或毫微克/毫升（对于总MEK1）的单位。然后将pMEK1 /总MEK1比率计算为每纳克单位。使用GraphPad Prism 4.02版[2]通过非线性回归估计pMEK1抑制的IC50估计值。
数据来源文献 [1]. Hansen JD, et al. Potent and selective pyrazole-based inhibitors of B-Raf kinase. Bioorg Med Chem Lett. 2008 Aug 15;18(16):4692-5.
[2]. Wong H, et al. Pharmacodynamics of 2-[4-[(1E)-1-(hydroxyimino)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]-3-(pyridine-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]ethan-1-ol (GDC-0879), a potent and selective B-Raf kinase inhibitor: understanding relationships between systemic concentrations, phosphorylated mitogen-activated protein kinase kinase 1 inhibition, and efficacy. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Apr;329(1):360-7.
规格 2mg 5mg

GDC-0879 是一种有效的选择性 B-Raf 抑制剂。

Pictilisib/GDC-0941；4-羟基-2,6-二甲基苯甲腈

发表于由

Pictilisib/GDC-0941；4-羟基-2,6-二甲基苯甲腈

货号：
IP1360

品牌：
Jinpan

Pictilisib/GDC-0941；4-羟基-2,6-二甲基苯甲腈

暂无详情
产品简介
EC EINECS 1312995-182-4
别名 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶;Pictilisib;GDC-0941
英文名称 Pictilisib/GDC-0941
CAS 957054-30-7
分子式 C23H27N7O3S2
分子量 513.64
纯度 HPLC≥98%
单位 瓶
生物活性 GDC-0941 是有效的 PI3Kα/δ 抑制剂, IC50为 3 nM; 对110β (11倍) 和 p110γ (25倍) 具有适度的选择性[1-7]。
IC50 p110α:3 nM (IC50)

p110α-H1047R:3 nM (IC50)

p110α-E545K:3 nM (IC50)

p110δ:3 nM (IC50)

p110β:33 nM (IC50)

p110γ:75 nM (IC50)

mTOR:0.58 μM (Ki)

DNA-PK:1.23 μM (IC50) [1-7]
In Vitro 与单药治疗相比, GDC-0941和多西紫杉醇在乳腺癌细胞系中将肿瘤细胞存活率降低80％或更多。 GDC-0941在Hs578T1.2 (PI3Kα野生型) , MCF7-neo / HER2 (PI3Kα-突变体) 和MX-1 (PTEN-无效) 肿瘤模型中抑制Akt磷酸化和Akt信号传导的下游靶标, 如pPRAS40和pS6。 。 GDC-0941减少了多西紫杉醇诱导的细胞凋亡前细胞凋亡的时间[1]。 GDC-0941在两种吉非替尼抗性非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系A549和H460中显示出高效的抗肿瘤活性。 GDC-0941与U0126组合在诱导细胞生长抑制, G0-G1停滞和细胞凋亡方面非常有效。具有PIK3CA活化突变的H460细胞对GDC-0941比对野生型PIK3CA的A549细胞相对更敏感[3]。 GDC-0941降低了两种细胞系中的PI3K途径活性, 如pAK降低所示。在所有细胞中缺氧/缺氧暴露后, GDC-0941显着降低培养基中检测到的分泌型VEGF [4]。
In Vivo GDC-0941 (150mg / kg, po) 导致MCF7-neo / HER2-携带动物模型中的肿瘤停滞。 GDC-0941和多西紫杉醇在治疗期间导致肿瘤消退, 导致抗肿瘤反应增强[1]。 GDC-0941处理的小鼠中的肿瘤显示出明显的非线性收缩, 并且当GDC-0941治疗停止时, 测试群组小鼠中的肿瘤再次生长[2]。 GDC-0941 (25或50 mg / kg) 可降低eGFP-FTC133荷瘤小鼠的肿瘤生长和PI3K及HIF-1通路活性[4]。
SMILES CS(N1CCN(CC2=CC3=C(C(N4CCOCC4)=NC(C5=CC=CC6=C5C=NN6)=N3)S2)CC1)(=O)=O
靶点 PI3K
动物实验 用MCF7-neo / HER2或MX-1乳腺癌细胞皮下接种雌性nu / nu小鼠。当肿瘤达到200至250mm 3的平均体积时, 动物大小匹配并分成由每组10只动物组成的组。多西紫杉醇在3％EtOH, 97％盐水中配制, 每周一次静脉内给药。用MCT (0.5％甲基纤维素, 0.2％吐温-80) 配制的GDC-0941口服和每日给药。 MAXF1162是HER2 + / ER + / PR +患者衍生的乳腺癌肿瘤异种移植模型, 其通过将肿瘤从患者皮下直接植入NMRI nu / nu小鼠而建立。计算肿瘤体积。在研究过程中每周两次记录肿瘤大小。
细胞实验 将细胞在EC50浓度的GDC-0941, 多西紫杉醇或两者处理4或24小时, 并在1×细胞提取缓冲液中裂解, 所述细胞提取缓冲液补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂鸡尾酒1和2.蛋白质浓度使用Pierce BCA蛋白质测定法测定工具包。对于免疫印迹, 通过NuPAGE Bis-Tris 10％梯度凝胶电泳分离等量的蛋白质, 使用Criterion系统转移到聚偏二氟乙烯膜上, 并用单特异性一抗探测。使用LI-COR成像系统用IRDye 680或IRDye 800红外二抗检测特异性抗原 – 抗体相互作用。
数据来源文献 [1]. Wallin JJ, et al. GDC-0941, a novel class I selective PI3K inhibitor, enhances the efficacy of docetaxel in human breast cancer models by increasing cell death in vitro and in vivo.Clin Cancer Res. 2012 Jul 15; 18 (14) :3901-11. Epub 2012 May 14.

[2]. Wullschleger S, et al. Quantitative MRI establishes the efficacy of PI3K inhibitor (GDC-0941) multi-treatments in PTEN-deficient mice lymphoma.Anticancer Res. 2012 Feb; 32 (2) :415-20.

[3]. Zou ZQ, et al. The novel dual PI3K/mTOR inhibitor GDC-0941 synergizes with the MEK inhibitor U0126 in non-small cell lung cancer cells.Mol Med Report. 2012 Feb; 5 (2) :503-8.

[4]. Burrows N, et al. GDC-0941 inhibits metastatic characteristics of thyroid carcinomas by targeting both the phosphoinositide-3 kinase (PI3K) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathways.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Dec; 96 (12) :E1934-43. Epub 2011 Oct

[5]. Folkes AJ, et al. The identification of 2- (1H-indazol-4-yl) -6- (4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl) -4-morpholin-4-yl-thieno[3, 2-d]pyrimidine (GDC-0941) as a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3 kinase for the treatment of cancer . J Med Chem. 2008 Sep 25; 51 (18) :5522-32.

[6]. Ni J, et al. Functional characterization of an isoform-selective inhibitor of PI3K-p110β as a potential anticancer agent. Cancer Discov. 2012 May; 2 (5) :425-33.

[7]. Cheng H, et al. A genetic mouse model of invasive endometrial cancer driven by concurrent loss of Pten and Lkb1 Is highly responsive to mTOR inhibition. Cancer Res. 2014 Jan 1; 74 (1) :15-23.
备注 以上数据均来自公开文献, Jinpan暂未进行独立验证, 仅供参考。
These protocols are for reference only. Jinpan does not independently validate these methods.
规格 10mg 50mg 100mg
GDC-0941 是有效的 PI3Kα/δ 抑制剂。

GDC-0152

发表于由

GDC-0152

货号：
IG1260

品牌：
Jinpan

GDC-0152

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产品简介
别名 GDC0152;(S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
CAS 873652-48-3
分子式 C25H34N6O3S
分子量 498.64
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 GDC-0152 是一种有效的 IAPs 抑制剂，能够分别与 XIAP BIR3 结合域，ML-IAP 的 BIR 结合域，cIAP1 和 cIAP2 的 BIR3 结合域结合，Ki 值分别为 28，14，17 和 43 nM。[1]
In Vitro GDC-0152可以阻断涉及IAP蛋白和促凋亡分子的蛋白质 – 蛋白质相互作用。使用瞬时转染的HEK293T细胞，显示GDC-0152破坏XIAP与部分加工的胱天蛋白酶-9的结合并破坏ML-IAP，cIAP1和cIAP2与Smac的结合。在黑素瘤SK-MEL28细胞中，GDC-0152也有效地消除了ML-IAP和Smac的内源性结合。 GDC-0152导致MDA-MB-231乳腺癌细胞系中细胞活力降低，而对正常人乳腺上皮细胞（HMEC）没有影响。发现GDC-0152以剂量和时间依赖性方式激活半胱天冬酶3和7。显示GDC-0152诱导A2058黑素瘤细胞中cIAP1的快速降解。它有效诱导浓度低至10 nM的cIAP1降解，这与其对cIAP1的亲和力一致[1]。
In Vivo 基于使用人肝微粒体进行的代谢稳定性测定，GDC-0152具有中度预测的肝清除率。 GDC-0152的血浆蛋白结合是中等的，在小鼠（88-91％），大鼠（89-91％），狗（81-90％），猴子（76-85％）和人类（75-）中具有可比性。在所研究的浓度范围内（0.1-100μM）;在兔中观察到更高的血浆 – 蛋白质结合（95-96％）。在所有测试物种中，GDC-0152不优先分布到红细胞，血浆分配比为0.6-1.1。 GDC-0152的药代动力学实现了C max为53.7μM，AUC为203.5 h·μM[1]。
激酶实验 拮抗剂的抑制常数（Ki）通过将IAP蛋白质构建体添加到含有拮抗剂或肽AVPW的系列稀释液的孔中，并且适当地在极化中包含Hid-FAM探针或AVP-diPhe-FAM探针来确定。缓冲。孵育30分钟后读取样品。将荧光偏振值绘制为拮抗剂浓度的函数，并且通过使用软件将数据拟合至4-参数方程来获得IC 50值。拮抗剂的Ki值由IC50值确定。
靶点 Apoptosis
动物实验 将细胞重悬于PBS中，并将细胞悬浮液与Matrigel 1：1混合。然后将细胞（1.5×107）皮下植入130只年龄为6-8周的雌性裸鼠的右侧腹中。计算肿瘤体积。将具有适当平均肿瘤体积的10只小鼠随机分配至六组中的每一组。在治疗开始时（第0天），所有六组的平均肿瘤体积±平均值的标准误差（SEM）为168±3mm 3。通过口服管饲法给予小鼠1或载体（PBS），剂量体积为4.0mL / kg。在研究的每一天观察小鼠，并且每周测量肿瘤体积和体重两次。使用公式％TGI = 100×（1-肿瘤体积/肿瘤体积计）计算肿瘤生长抑制百分比。
细胞实验 用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤分离的细胞，并重悬于测定培养基（MDA-MB-231细胞：补充有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺[GlutaMAX-1]的RPMI1640）或培养基（ HMECs：MEBM?与MEGMSingleQuots?）。将细胞以1×10 4个细胞/孔置于组织培养处理的白壁或黑壁，透明底96孔板中，体积为50μL。将板在37℃和5％CO 2下孵育过夜，除去培养基，并在测定培养基中加入GDC-0152或其对映体。将在白壁透明底板中培养的细胞在37℃和5％CO 2下孵育3天，然后使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测量细胞活力。
数据来源文献 [1]. Flygare JA, et al. Discovery of a potent small-molecule antagonist of inhibitor of apoptosis (IAP) proteins and clinical candidate for the treatment of cancer (GDC-0152). J Med Chem. 2012 May 10;55(9):4101-13
规格 5mg 10mg 25mg

GDC-0152是一种有效的XIAP-BIR3，ML-IAP-BIR3，cIAP1-BIR3和cIAP2-BIR3拮抗剂。

GDC-0575

发表于由

GDC-0575

货号：
IG2320

品牌：
Jinpan

GDC-0575

暂无详情
产品简介
别名 ARRY-575; RG-7741
英文名称 GDC-0575
CAS 1196541-47-5
分子式 C16H20BrN5O
分子量 378.27
储存条件 -20度
纯度 ≥98%
单位 瓶
SMILES O=C(C1CC1)NC2=CNC3=NC=C(Br)C(N4C[C@H](N)CCC4)=C32
靶点 Checkpoint Kinase (Chk)
规格 5mg
是有效的CHK1选择性抑制剂。

GDC-0623

发表于由

GDC-0623

货号：
IG2370

品牌：
Jinpan

GDC-0623

暂无详情
产品简介
有效期 2年
MDL MFCD25976760
EC EINECS 604-604-1
别名 RG-7421
英文名称 GDC-0623
CAS 1168091-68-6
分子式 C16H14FIN4O3
分子量 456.21
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
SMILES FC(C=C(I)C=C1)=C1NC2=C(C(NOCCO)=O)C=CC3=CN=CN23
靶点 MEK
规格 2mg 5mg
是一种新型的，有效的，选择性的，ATP竞争性的MEK1抑制剂。MEK是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中调节细胞生长的关键组成部分，该通路的组成型激活与许多癌症有关。