InvivoGen带您读文献之“STING与病毒防御”

天然免疫是宿主的第一道防线。站在“长城”上的天然免疫感受器实时监控并识别外来入侵的病原微生物，并启动抗微生物免疫应答。当微生物进入宿主细胞，活化不同的胞浆感受器，而由不同的胞浆感受器启动的信号最终都被STING受体接收，后者诱导产生I型干扰素和促炎性细胞因子。随着STING抗病毒应答研究的深入，更多的疑问也被提出，例如STING是如何与不同胞浆核酸感受器或适配器协同完成抗病毒免疫应答。InvivoGen公司提供全系列STING相关产品，协助您深入开展STING研究。

InvivoGen提供的STING相关产品

STING 配体： 2’3’-cGAMP – 3’3’-cGAMP – c-di-GMP – c-di-AMP …

STING 变异株： STING-WT – hSTING-HAQ – hSTING-H232 …

STING 敲除细胞：RAW-Lucia™ ISG-KO-STING Cells – THP1-Dual KO-STING Cells…

STING 报告基因细胞系：RAW-Lucia™ ISG Cells – THP1-Blue™ ISG Cells …

ELISA 试剂盒：LumiKine™ Xpress hIFN-α – LumiKine™ Xpress hIFN-β …

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STING 与病毒防御–

宿主细胞接触病毒后会立即启动天然免疫应答，包括诱导产生I型干扰素和促炎性细胞因子，以便清除入侵的病原。最近研究发现，在病毒感染后，可被细胞内受体IFI16，cGAS和STING识别并激活I型干扰素信号通路，这样的防御机制涵盖DNA病毒和RNA病毒。研究HSV-1和CMV等DNA病毒时发现，病毒基因组DNA可以结合DNA感受器-IFI16和cGAS，从而揭示了外源基因组的DNA识别机制[1,13]。研究证明病毒感染宿主细胞后，将其基因组DNA被释放到细胞内，后者可激活STING-TBK1依赖的免疫应答[2,3,4]，也有研究指出，病毒感染后可以引起细胞应激，触发线粒体释放DNA到胞浆，活化cGAS-STING信号通路[22]。随着研究的深入与拓展，科研人员发现STING在RNA病毒应答中也扮演重要角色。过表达STING可以抑制新城疫病毒和禽流感病毒的复制，而这个防御机制并不依赖于RIG-I和cGAS[5,6]。敲底STING的表达水平，也可以提高登革热病毒的复制[7,8]。丙型肝炎病毒调节STING的应答机制虽然存在一些小的争议，不过可以确定的是，丙型肝炎病毒刺激STING敲除的细胞并不能引起I型干扰素的产生[9,10]。RNA病毒也存在一些含有DNA的核酸结构，逆转录病毒在复制过程中产生的反转录DNA中间体如RNA：DNA，单链DNA，亦激活DNA感受器。HIV-1在侵染细胞中释放的单链DNA可被cGAS识别，激活I型干扰素[11, 23]。在病毒感染过程中，不同来源的DNA活化cGAS-STING通路的机制还需要进一步探明。    

越来越多的迹象表明，被感染的细胞不仅可以识别DNA完成自身防御，同时将cGAMP通过缝隙连接（gap junction）传递到临近细胞，从而激活STING依赖的I型干扰素表达[24]；另外，有报道指出病毒颗粒可装配cGAMP，从而传递并激活天然免疫应答[25]。以上研究揭示了STING在病毒防御中的核心作用，为预防或治疗传染性疾病提供新线索。

STING 与病毒拮抗免疫防御策略–

在病毒和免疫系统共同进化的压力下，病毒学会了如何与免疫系统对抗并成功入侵宿主的技能。抑制I型干扰素应答是病毒入侵的关键机制。据报道，疱疹病毒家族通过不同的策略抑制STING-TBK1信号通路，如降解或锁住IFI16[4,13]；抑制cGAS的酶活性[15]；或抑制STING和TBK1的相互作用[16]。其它病毒也有对应STING通路的抑制策略。乙型肝炎病毒可以促使STING降解从而抑制其功能[17]。DNA肿瘤病毒中，乳头瘤病毒的E7蛋白和腺病毒的E1A蛋白可拮抗cGAS-STING通路，从而抑制免疫应答[19]。除DNA病毒外，RNA病毒也具有调剂STING的能力。虽然这看起来违背常理，不过已发表的数据表明RNA病毒具有不同的抑制STING应答方式。登革热病毒编码的NS2B3蛋白酶可作用于人源STING的氨基酸末端，裂解人源STING，而鼠源STING对NS2B3蛋白酶具有抗性 [7,8]。丙型肝炎病毒编码的NS4B蛋白可阻断STING和TBK1的相互作用[10]；A型流感病毒的血凝素蛋白可阻止STING二聚体形成[6]; HIV干扰STING与TBK1的相互作用[21]。随着科研工作的深入，病毒逃避免疫识别的机制也逐渐清晰，研究重点需转向关于体内（in vivo）的感染机制。随着对致病性病毒疾病的认知不断积累，病毒感染细胞的作用靶点以及病毒逃避免疫防御的机制都是未来抗病毒新药研发的参考依据。

1. Horan KA, et al. 2013.Proteasomal degradation of herpes simplex virus capsids in macrophages releases DNA to the cytosol for recognition by DNA sensors. J Immunol.

2. Lam E1, et al. 2014. Adenovirus detection by the cGAS/STING/TBK1 DNA sensing cascade. J Virol.

3. Victor R. DeFilippis, et al. 2010.Human Cytomegalovirus Induces the Interferon Response via the DNA Sensor ZBP1. J Virol.

4. Li T, et al. 2013. Human cytomegalovirus tegument protein pUL83 inhibits IFI16-mediated DNA sensing for immune evasion. Cell Host Microbe.

5. Yuqiang Cheng, et al. 2015.Chicken STING Mediates Activation of the IFN Gene Independently of the RIG-I Gene. J Immunol.

6. Christian K. Holm. et al. 2016.Influenza A virus targets a cGAS-independent STING pathway that controls enveloped RNA viruses. Nat commun.

7. Chia-Yi Yu, et al. 2012. Dengue Virus Targets the Adaptor Protein MITA to Subvert Host Innate Immunity. PLoS Path.

8. Sebastian Aguirre, et al. 2012.DENV Inhibits Type I IFN Production in Infected Cells by Cleaving Human STING. PLoS Path.

9. Nitta S, et al. 2013. Hepatitis C virus NS4B protein targets STING and abrogates RIG-I-mediated type-I interferon-dependent innate immunity. Hepatology.

10. Qiang Ding, et. al. 2013. Hepatitis C virus NS4B blocks the interaction of STING and TBK1 to evade host innate immunity. J Hepatol.

11. Daxing Gao, et. al. 2013.Cyclic GMP-AMP Synthase Is an Innate Immune Sensor of HIV and Other Retroviruses. Science.

12. Sunnie M. Yoh, et. al. 2015.PQBP1 Is a Proximal Sensor of the cGAS-Dependent Innate Response to HIV-1. Cell.

13. Orzalli MH, et al. 2012.  Nuclear IFI16 induction of IRF-3 signaling during herpesviral infection and degradation of IFI16 by the viral ICP0 protein. PNAS.

14. Maria H Christensen, et al. 2016. HSV-1 ICP27 targets the TBK1-activated STING signalsome to inhibit virus-induced type I IFN expression. The EMBO Journal.

15. Wu JJ, et al. 2015. Inhibition of cGAS DNA sensing by a herpesvirus virion protein. Cell Host Microbe.

16. Ma Z, et al. Modulation of the cGAS-STING DNA sensing pathway by gammaher- pesviruses. PNAS 2015.

17. LiuY, et al. 2015. Hepatitis B virus polymerase disrupts K63-linked ubiquitination of STING to block innate cytosolic DNA-sensing pathways. J Virol.

18. McLaughlin-Drubin ME, Munger K. 2009. The human papillomavirus E7 oncoprotein. Virology.

19. Laura L, et al. 2015.  DNA tumor virus oncogenes antagonize the cGAS-STING DNA-sensing pathway. Science.

20. Xing Y, et al. 2013. The papain-like protease of porcine epidemic diarrhea virus negatively regulates type I interferon pathway by acting as a viral deubiquitinase. J Gen Virol.

21. Haitao Guo, et al. 2016. NLRX1 Sequesters STING to Negatively Regulate the Interferon Response, Thereby Facilitating the Replication of HIV-1 and DNA Viruses. Cell Host & Microbe.

22. West AP, et al. 2015.  Mitochondrial DNA stress primes the antiviral innate immune response. Nature.

23. Herzner AM, et al. 2015. Sequence-specific activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA. Nat Immunol.

24. Ablasser A, et al. 2013. Cell intrinsic immunity spreads to bystander cells via the intercellular transfer of cGAMP. Nature.

25. Gentili M, et al. 2015. Transmission of innate immune signaling by packaging of cGAMP in viral particles. Science.

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