研究新进展—肠道菌群或与肿瘤免疫治疗效果相关

在过去的十年里，免疫检查点封闭抗体的使用彻底改变了癌症治疗。CTLA-4和PD-1阻断抗体是转移性黑色素瘤患者最常用的免疫疗法之一，但许多患者使用后仍无反应，复发很常见。CTLA-4治疗仅在大约20%患者中有效。最近的研究结果表明，肠道菌群的组成与CTLA-4和PD-1抗体的抗肿瘤功效有关。

众所周知，肠道中的一些共生细菌群产生的代谢物在免疫反应的调节中起着关键作用。这些代谢物包括短链脂肪酸 (short-chain fatty acids ,SCFAs)，主要是乙酸酯(C2)、丙酸酯(C3)和丁酸酯(C4)。考虑到这一点，法国Villejuif的Gustave Roussy癌症研究所的Nathalie Chaput博士的研究小组假设CTLA-4抗体的抗肿瘤效果可能受到体内微生物产生的短链脂肪酸的影响。

为了验证这一假设，将丁酸盐通过饮用水给予荷瘤小鼠。这些小鼠还接受了CTLA-4抗体或其同种型对照的i.p .注射。令人惊讶的是，在三种不同的肿瘤模型(CT26、MC38和MCA101)中，添加丁酸盐消除了CTLA-4的抗肿瘤作用。进一步研究，作者发现丁酸盐阻断了CTLA-4抗体诱导的树突细胞成熟，这限制了树突细胞刺激T细胞的能力，从而限制了抗肿瘤免疫能力。该小组发现，用ipilimumab(anti CTLA-4)治疗者的血液中丁酸盐水平高的黑色素瘤患者减少了记忆T细胞的积累。

以上研究成果发布在Nature Communications文献 ” Systemic short chain fatty acids limit antitumor effect of CTLA-4 blockade in hosts with cancer” 中，该研究小组使用了BioXCell的InVivoPlus anti-mouse CLTA-4(Clone: 9D9)抗体, 揭示了微生物产生的短链脂肪酸对CTLA-4抗体抗肿瘤的效果抑制。

摘要：Gut microbiota composition influences the clinical benefit of immune checkpoints in patients with advanced cancer but mechanisms underlying this relationship remain unclear. Molecular mechanism whereby gut microbiota influences immune responses is mainly assigned to gut microbial metabolites. Short-chain fatty acids (SCFA) are produced in large amounts in the colon through bacterial fermentation of dietary fiber. We evaluate in mice and in patients treated with anti-CTLA-4 blocking mAbs whether SCFA levels is related to clinical outcome.  High blood butyrate and propionate levels are associated with resistance to CTLA-4 blockade and higher proportion of Treg cells. In mice, butyrate restrains anti-CTLA-4-induced upregulation of CD80/CD86 on dendritic cells and ICOS on T cells, accumulation of tumor-specific T cells and memory T cells. In patients, high blood butyrate levels moderate ipilimumab-induced accumulation of memory and ICOS + CD4 + T cells and IL-2 impregnation. Altogether, these results suggest that SCFA limits anti-CTLA-4 activity.

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-16079-x

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高分文献分享—自激活T细胞为肿瘤免疫治疗提供新思路

CD28是在所有小鼠和人类T细胞上表达的共刺激受体，用来调节T细胞受体(TCR) 的响应。异常的CD28 信号传导是癌症、自身免疫和病毒感染中T细胞功能障碍的决定性特征之一。早期的一些研究表明CD28对CD4+ T细胞更重要，但也有越来越多的研究者发现其对CD8+ T细胞的作用。

CD28有两个配体，B7-1 (CD80)和B7-2 (CD86)，最熟知是在专职抗原呈递细胞(APCs)上表达。B7:CD28在次级淋巴组织中的反式相互作用器官触发关键信号以及TCR连接，用以 T细胞增殖，存活，迁移和细胞因子的产生。然而，B7配体被局限在外周组织中，因为非免疫细胞通常不能表达B7，这就提出了CD28共刺激是否以及如何在外周组织中发生作用的问题。

加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的科学家们在《Immunity》杂志（影响因子IF=32.4）上发表的一篇题为“cis-B7:CD28 interactions at invaginated synaptic membranes provide CD28 co-stimulation and promote CD8+ T cell function and anti-tumor immunity”的文章，他们的研究发现表明T细胞被证明可以在外周组织中自我激活，从而增强其攻击肿瘤的能力，为新的癌症治疗和生物标志物发现提供新思路。

图片来源于文献：doi.org/10.1016/j.immuni.2023.04.005

他们的研究发现活化的 T 细胞表面同时存在大量的 CD28 受体和 B7 配体。并且通过一系列精细的实验证明了共表达的 B7 与 CD28 可以在同一细胞上相互结合，并且这种结合发生在细胞膜的凹陷部位。 CD28通过细胞内吞作用所形成的细胞膜凹陷，来促进其与 B7 的顺式结合。这种凹陷是通过CD28招募的磷脂酰肌醇-3-激酶 PI3K和分选连接蛋白SNX9共同介导的。CD28通过PI3K和 SNX9 聚集在免疫突触上的细胞膜凹陷，从而与 B7顺式结合并激活CD28。激活的CD28则会招募蛋白激酶 Cθ （PKCθ） 来激活 CD8+T 细胞,从而增强其攻击肿瘤的能力。

该研究团队使用了Bio X Cell的 InVivoMAb anti-human/monkey CD28(Clone CD28.2 Bio X Cell catalog no. BE0291)进行in vitro T cell stimulation/activation和InVivoSIM anti-human PD-L1 (Atezolizumab Biosimilar) (Bio X Cell catalog no.  SIM0009)进行体内药效研究。

文章原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.04.005

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