HSP70科研资源

热休克蛋白 (HSPs) 最初被发现并命名，是因为该蛋白受热之后表达显著增加，此外当收到其他化学或生理应激时，该蛋白的表达也有增长。 从发现时起，它们一直被认为是分子伴侣，引导并修饰蛋白质的结构，重新折叠失活的蛋白使它恢复到原始的结构。正是由于这些相互作用和保持蛋白平衡的功能使热休克蛋白的大量存在成为必需。为了满足对热休克蛋白的大量需求，Hsp27, Hsp40, Hsp70 和 Hsp110 的基因得到了有效进化，拥有强大的转录激活功能、有效稳定的信使RNA（mRNA）以及选择性的mRNA翻译，使这些热休克蛋白可以在遇到应激条件时高效率大量地合成。Hsp27, Hsp70, Hsp90, 和 Hsp110 成为机体受应激后最主要表达的蛋白。产生应激的条件有很多种，除了热休克、金属毒性、营养不足、氧化应激之外，还有各种疾病状态，其中最引起关注的是癌症。

HSPs由属于热休克因子家族的转录因子调控 ，这使得它们可以快速地激活转录过程并在修复后及时停止转录。这些热休克因子包括 HSF1, HSF2 和HSF4。然而相当一部分的热休克蛋白是结构性表达的，也就是非诱导的。诱导型和结构型HSPs有多种功能，可以与客户蛋白形成复合物，这些复合物直接参与细胞质基质、内质网（ER）和线粒体中的蛋白质折叠， 细胞内蛋白运输、修复以及降解 (损坏的蛋白)，调控正常蛋白以及重折叠错误折叠的蛋白。该类复合物包括：Hsp10 和Hsp60 复合物可帮助蛋白质折叠，含有Hsp70- 和 Hsp90-的复合物既参与一般的蛋白质折叠通路也参与主要调节蛋白相关的特殊活动。Hsp90在细胞调控中有很多的功能- 可与大量的细胞激酶、转录因子等其他分子形成复合物，从而使它成为了相当重要的药物靶点。Hsps根据他们的分子量可以被分为几种类型，见表一

表一

* 翻译改编自 Annals in Oncology, 14 1169-1176, 2003

Hsp70 (又称热休克蛋白 70 或 Hsp72) 有非常多样的功能，它是受诱导表达的一类蛋白，而Hsc70 (热休克同源蛋白70) 虽然与Hsp70有很高的同源性，却并不是受诱导表达的蛋白。Hsc70 (又称 Hsp73) 是结构性表达的。通常情况下 Hsp70 被认为是抗-凋亡的蛋白，它与细胞凋亡的内在和外在通路在多个接合处都有相互作用 ，可以通过伴侣蛋白依赖和非依赖的活动来抑制细胞死亡。Hsp70能保护细胞不受由TNF、单核细胞、氧化应激、化疗制剂、神经酰胺及辐射诱发的细胞毒性。Hsp70的过度表达还可以抑制由一氧化氮和热刺激引起的细胞凋亡触发的Bax 从细胞质到线粒体的易位。在通路的下游，Hsp70也可以通过与Apaf-1直接互动来抑制功能性自噬体复合物的形成，这可以阻止后续半胱天冬酶依赖的活动例如 激活胞浆型磷脂酶A2、改变细胞核形态；它还可保护细胞不受强制表达的caspase-3的损害。Hsp70 除了有分子伴侣活性外，还可以通过直接或间接阻止JNK磷酸化来抑制JNK参与的细胞死亡。

Hsp70 和Hsp90被发现具有携带肽链的功能，参与在一类MHC分子上交叉呈递肿瘤来源的肽。另外还有有更多其他的功能不断被发现，分枝杆菌属Hsp70与CD40 的结合被证实可以协助钙依赖的细胞信号传导，释放CC趋化因子，促发炎细胞因子以及一氧化氮，而哺乳动物Hsp70被发现可以协助受体参与的内吞作用。

Hsp70 和 Hsp90 即使是在致免疫肽链不存在的情况下也是很强的危险信号。癌细胞本身就是一个细胞外Hsp70来源，使用IFN治疗之后，可观察到Hsc70。此外，在无肽链Hsp70与抗原呈递细胞上的CD14和TLR2/4相互作用后，促发炎细胞因子被释放，该过程的起始是由NF-B易位到细胞核内引发的。细胞因子的释放触发了先天免疫系统。

Hsp70 也与CD40配体竞争结合抗原呈递细胞结合。另外，研究显示Hsp70s参与到刺激树突细胞到引流淋巴结的迁移，也参与到这些细胞的成熟过程。在与Hsp70 MHC class II接触后，他们可上调CD86, CD83, 以及CD40 。然而，HSPs作为类细胞因子蛋白的功能很大程度上是由于在制备HSPs时有脂多糖（LPS）的污染或者细菌脂蛋白的污染。很多HSPs确实可以结合脂多糖。 脂多糖水平的降低也会降低HSP70和HSP90向树突细胞迁移的刺激能力。

自然杀伤细胞(natural killer cell，NK) 是先天免疫系统重要的效应细胞。Hsp70被认为是表面CD94密度高的NK细胞的触发因子。研究者通过绘制他们的相互作用发现，免疫刺激只需要羧基末端区域 的14个肽- T-K-D-N-N-L-L-G-R-F-E-L-S-G (TKD; AA450-463) 。当与细胞因子和Hsp70或TKD肽孵育时，细胞表面的NK受体密度增加，包括CD94。后续的阻断实验表明了CD94对于癌细胞上的NK细胞和Hsp70F的相互作用的重要性。 对人肿瘤活组织检查表明Hsp70经常出现在结肠、肺、胰腺、头和颈部的细胞膜上然后由此转移。典型的或正常的组织样本被发现时Hsp70阴性的。有趣的是，细胞（来自肿瘤组织）表面的Hsp70密度还可以由于试剂（例如烷化溶血磷脂，细胞抑制剂，包括taxoides和硫酸醛基长春碱，环氧酶(COX-1/2)，抑制剂，乙酰水杨酸，胰岛素增敏剂，或者使样品过高热、辐射、光力学疗法等）的加入而进一步增加。Hsp70密度的提高伴随着对NK细胞协助的细胞死亡的敏感性提高，这表明以NK细胞为基础的治疗能力可受化学试剂或方式刺激而增强。

研究表明Hsp70 的诱导表达对于中风后神经细胞的存活十分重要，HSP早先也被证明对心血管保护起重要作用。Hsp70也能提高组织移植的效率，舒缓慢性疾病，如糖尿病，带来的严重影响（例如） (研究结果来自使用Hsp70诱导剂如吡哌醇和BRX-220)。研究显示Hsp70（和Hsp40）的过表达会对其他神经疾病如亨廷顿氏舞蹈症，帕金森和阿尔茨海默氏病或神经创伤起到积极的作用。Hsp70的诱导剂有很多种，包括氯化亚锡 (提高组织移植的成功率) ，香叶基丙酮 (脑缺血时保护神经元)，抗溃疡药物 生胃酮（carbenoxolone）还有最为人熟知的 – 阿司匹林, 可以加强Hsp70 的合成.

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