高分文献解读｜肿瘤来源延胡索酸抑制 CD8+T 细胞在肿瘤微环境中的抗肿瘤能力

高分文献解读｜肿瘤来源延胡索酸抑制 CD8+T 细胞在肿瘤微环境中的抗肿瘤能力

肿瘤微环境中代谢重编程对抗肿瘤免疫有重要的调控作用，其潜在的机制目前尚不清楚，也鲜有报道以肿瘤代谢为靶点的治疗方法。2023年5月，清华大学生命科学学院江鹏副教授、武汉科技大学祝海川副教授、以及北京大学张新祥教授团队在《Cell Metabolism》 （2022 IF=29）上发表题为“Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment”的研究论文，发现肿瘤细胞衍生的延胡索酸能够抑制肿瘤微环境中CD8+T细胞的抗肿瘤能力，同时揭示提高微环境中延胡索酸的水解能够有效增强CART细胞的抗肿瘤治疗效果。该项研究为肿瘤免疫治疗提供了新的分子机制和药物筛选靶标。

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引用产品

该项研究中使用了上海金畔生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的QuantiCyto® Human Granzyme B ELISA kit，用于检测细胞上清液中颗粒酶B的水平。

研究详情

癌症的特点是连续的基因变化，不受控制生长和扩散到身体的其他部位。肿瘤中基因组的不稳定性会产生新抗原，这些新抗原可以被捕获、加工并呈递给CD8+T细胞，从而使T细胞被激活、识别并靶向癌细胞。临床研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）的存在与患者的预后和生存率息息相关，除却新抗原呈递缺失或对T细胞产生的细胞因子不敏感等内在因素外，肿瘤还可以通过免疫编辑肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)来抑制T细胞浸润和活化，从而获得逃避免疫识别的能力。因此，深入了解肿瘤微环境中的免疫编辑可能为抗肿瘤免疫提供见解。目前已开发的用于治疗癌症的免疫疗法，受到微环境抑制的影响往往免疫功能低下，所涉及的分子机制在很大程度上仍然未知。

延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH），是三羧酸循环中的一种代谢酶，它能催化延胡索酸生成苹果酸。延胡索酸水合酶的缺失，会引起延胡索酸的异常积累，从而导致线粒体功能和细胞代谢的改变。临床研究中，人们已经发现延胡索酸水合酶的缺乏会导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌。此外，在乳腺癌、膀胱癌和睾丸癌患者体内，均有发现延胡索酸水合酶的突变。而且，在多种癌症的发生发展中，延胡索酸水合酶的缺失都起着关键作用。

研究团队通过一系列小鼠肿瘤实验与临床病人大数据分析，揭示了肿瘤通过特异性缺失或降低表达FH，将抑制肿瘤微环境中CD8+T细胞的活化功能和效应功能，从而促进肿瘤生长。进一步研究表明，肿瘤细胞中FH的缺失会使其代谢底物延胡索酸在微环境中积累，并琥珀酸化TCR信号通路中关键激酶ZAP70的C96和C102位点，抑制ZAP70和TCR信号通路的活性，从而阻断CD8+T细胞的激活和抗肿瘤免疫功能。临床前实验研究表明，增加FH的表达，能够减少延胡索酸水平，进而显著增强抗CD19 CAR-T细胞的抗肿瘤功效。

研究团队发现了肿瘤通过调控微环境而帮助其逃逸免疫杀伤的新机制，证明了FH及其代谢底物延胡索酸在调控TCR信号激活中的关键作用，提示通过增加肿瘤微环境中延胡索酸的水解能够提高CAR-T等肿瘤免疫治疗方法的效果。此外，该项研究揭示了肿瘤微环境中延胡索酸的积累可能是CD8+T细胞抗肿瘤功能的代谢障碍，为肿瘤免疫治疗提供了新的分子机制和药物筛选靶标。

文献引用

Cheng J, Yan J, Liu Y, et al. Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Cell Metab. 2023;35(6):961-978.

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