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艾乐替尼

发表于由

艾乐替尼

货号：
IA3080

品牌：
Jinpan

艾乐替尼

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产品简介
EC EINECS 821-541-6
描述 是一种有效，选择性的 ALK 抑制剂。
别名 CH-5424802
英文名称 Alectinib
CAS 1256580-46-7
分子式 C30H34N4O2
分子量 482.62
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 Alectinib (CH5424802) 是一种有效，选择性和可口服的 ALK 抑制剂，IC50 为1.9 nM。[1-4]
IC50 1.9 nM(ALK), 1 nM (ALKF1174L), 3.5 nM (ALKR1275Q)[1] Kd: 2.4 nM (ALK)[1]
In Vitro Alectinib（CH5424802）可阻止表达EML4-ALK的NCI-H2228 NSCLC细胞中ALK的自磷酸化，Alectinib也可显著抑制STAT3和AKT的磷酸化，但不会导致ERK1 / 2的磷酸化[1]。 Alectinib（CH5424802）对KARPAS-299具有高激酶选择性和强抗增殖活性，IC50值为3 nM [2]。
In Vivo 在NCI-H2228模型中，每日一次口服Alectinib（CH5424802）导致剂量依赖性肿瘤生长抑制（ED50 = 0.46mg / kg）和肿瘤消退。 20mg / kg Alectinib的治疗显示肿瘤快速消退（168％肿瘤生长抑制; p <0.001），治疗11天后（第28天）任何小鼠的肿瘤体积<30mm 3，维持有效的抗肿瘤作用在整个4周的无药期内，肿瘤再生长不会发生[1]。在小鼠中建立的ALK融合基因阳性NSCLC异种移植模型中，以20mg / kg口服施用Alectinib（CH5424802）显示出显著的肿瘤消退而没有体重减轻[2]。 60mg / kg的Alectinib（Alectinib）引起针对EML4-ALK阳性NCI-H2228异种移植模型的肿瘤消退，并降低该模型中磷酸化ALK的水平。此外，在剂量水平高达60mg / kg CH5424802的小鼠中，没有体重减轻，外周血细胞计数没有显著变化，天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶没有升高，并且电解质没有实质性变化。以60mg / kg口服施用CH5424802 4天导致在发光信号中观察到显著的肿瘤消退[3]。
激酶实验 通过使用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）测定或荧光偏振（FP）测定检查它们在Alectinib存在下磷酸化各种底物肽的能力来评估除MEK1和Raf-1之外对每种激酶的抑制能力。 。通过在Alectinib存在下通过重组ERK2蛋白磷酸化底物肽来定量分析对MEK1的抑制活性。通过检测激酶在Alectinib存在下磷酸化MEK1的能力来评估对Raf-1的抑制活性[1]。
SMILES N#CC1=CC2=C(C3=C(N2)C(C)(C4=CC(N5CCC(CC5)N6CCOCC6)=C(C=C4C3=O)CC)C)C=C1
靶点 ALK
动物实验 小鼠[1]细胞系在SCID或裸鼠中作为sc肿瘤生长。当肿瘤达到~250或~350mm 3时，开始治疗实验（第0天）。将小鼠随机分配至治疗组以接受载体或Alectinib（口服，qd）指定的持续时间。载体的最终浓度为0.02N HCl，10％DMSO，10％Cremophor EL，15％PEG400和15％HPCD（2-羟丙基-β-环糊精）。测量肿瘤块的长度（L）和宽度（W），并将肿瘤体积（TV）计算为：TV =（L×W2）/ 2。使用下式计算肿瘤生长抑制：肿瘤生长抑制= [1-（T-T0）/（C-C0）]×100。 ED50由最终实验日的肿瘤生长抑制值计算。大鼠[3]在向大鼠单次口服施用1mg / kg的14C-标记的Alectinib（Alectinib）后4至168小时的不同时间点制备血浆和脑（脑和小脑）样品。通过液体闪烁计数器测定血浆中的放射性浓度，并使用定量全身自体记录量化脑中的放射性浓度。
细胞实验 将细胞在96孔板中培养过夜，并与各种浓度的Alectinib一起孵育指定的时间。对于球状细胞生长抑制测定，将细胞接种在球状体板上，孵育过夜，然后用Alectinib处理指定的时间。通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定法测量活细胞。使用Caspase-Glo 3/7检测试剂盒[1]评估Caspase-3/7测定。
数据来源文献 [1]. Sakamoto H, et al. CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant. Cancer Cell. 2011, 19(5), 679-690.
[2]. Kinoshita K, et al. Design and synthesis of a highly selective, orally active and potent anaplastic lymphoma kinase inhibitor (CH5424802). Bioorg Med Chem. 2012, 20(3), 1271-1280.
[3]. Kodama T, et al. Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 Nov;74(5):1023-8.
[4]. Miyazaki M, et al. The p53 activator overcomes resistance to ALK inhibitors by regulating p53-target selectivity in ALK-driven neuroblastomas. Cell Death Discov. 2018 May 10;4:56
规格 5mg 10mg

是一种有效的ALK抑制剂。

SB-431542

发表于由

SB-431542

货号：
IS1230

品牌：
Jinpan

SB-431542

暂无详情
产品简介
MDL MFCD05865244
别名 SB431542
英文名称 SB-431542
CAS 301836-41-9
分子式 C22H16N4O3
分子量 384.39
纯度 Purity≥98%
单位 支
生物活性 SB-431542 是一种有效，选择性的 ALK5 抑制剂，IC50 值为 94 nM；同时也是转化生长因子 β 受体 (TGF-β Receptor) 抑制剂。[1-6]
IC50 94 nM (ALK5)[2]
In Vitro SB-431542（1μM）显著降低TGF-β诱导的A498细胞中Smad蛋白的核积累。 SB-431542抑制TGF-β1诱导的胶原Iα1和PAI-1 mRNA，IC50值分别为60和50 nM。此外，SB-431542抑制TGF-β1诱导的纤连蛋白mRNA和蛋白，IC50值分别为62和22 nM [1]。 SB-431542（10μM）是内源性激活素和TGF-β信号传导的选择性抑制剂，但对NIH 3T3细胞中的BMP信号传导没有影响[2]。 TRKI，SB-431542，抑制TGF-β诱导的转录，基因表达，细胞凋亡和生长抑制。 SB-431542减弱TGF-β的肿瘤促进作用，包括TGF-β诱导的EMT，细胞运动，迁移和侵袭以及人癌细胞系中血管内皮生长因子的分泌。 SB-431542诱导不受TGF-β生长抑制的细胞不依赖锚定的生长，而它可以减少由TGF-β促进生长的细胞的集落形成[3]。 SB-431542（0.3μM）抑制MG63细胞中TGF-β诱导的细胞增殖[4]。
In Vivo SB-431542（10 mg/kg，ip）可降低肺转移，但不会显著改变原发性肿瘤4T1异种移植物的生长[5]。
激酶实验 将来自A549和HT29的每个库的总共100,000个细胞接种到12孔板的每个孔中。将细胞在含有0.2％FBS的培养基中培养18小时，然后在SB-431542（10μM）存在下在0.5mL培养基中用5ng/mL TGF-β1处理24小时。根据制造商的说明，将100μL每种上清液用于VEGF测定。对于TGF-β1ELISA，将来自A549，VMRC-LCD和HT29的每个库的100,000个细胞接种到12孔板的每个孔中并血清饥饿20小时。然后将细胞用SB-431542在0.5mL无血清RPMI培养基中处理24小时。根据制造商的说明，将100μL每种上清液培养基激活并用于TGF-β1测定。
SMILES O=C(C1=CC=C(C=C1)C2=NC(C3=CC=C4OCOC4=C3)=C(N2)C5=NC=CC=C5)N
靶点 TGF-β Receptor
动物实验 将1万个4T1细胞皮下注射到6周龄Balb/c雌性小鼠的第二乳房脂肪垫中。每周测量肿瘤两次，并使用以下公式计算体积：体积=宽度2×长度×0.52。将小鼠随机分配到两个处理组：对照，n = 14（20％DMSO/80％玉米油）; SB-431542处理，n = 15（在20％DMSO/80％玉米油中10mg/kg体重，在肿瘤细胞接种后一天开始每周腹膜内注射三次。当第10天时的体积切除原发性肿瘤注射4T1细胞后，每天监测所有小鼠，4周后实施安乐死，解剖转移至快速冷冻进行进一步分析。
细胞实验 将A498细胞以5,000至10,000个细胞/孔接种在96孔板中。将细胞血清剥夺24小时，然后用SB-431542处理48小时以评估细胞毒性。根据制造商的说明，通过用XTT标记和电子偶联试剂孵育细胞4小时来测定细胞活力。具有活性线粒体的活细胞产生橙色产物甲,,其使用平板读数器在A 450nm和A 500nm之间检测，参比波长大于600nm。吸光度值与活细胞数相关。
数据来源文献 [1]. N. J. Laping, et al. Inhibition of Transforming Growth Factor (TGF)-β1-Induced Extracellular Matrix with a Novel Inhibitor of the TGF-β Type I Receptor Kinase Activity: SB-431542.
[2]. Inman GJ, et al. SB-431542 is a potent and specific inhibitor of transforming growth factor-beta superfamily type I activin receptor-like kinase (ALK) receptors ALK4, ALK5, and ALK7. Mol Pharmacol, 2002, 62(1), 65-74.
[3]. Halder SK, et al. A specific inhibitor of TGF-beta receptor kinase, SB-431542, as a potent antitumor agent for human cancers. Neoplasia, 2005, 7(5), 509-521.
[4]. Matsuyama S, et al. SB-431542 and Gleevec inhibit transforming growth factor-beta-induced proliferation of human osteosarcoma cells. Cancer Res, 2003, 63(22), 7791-7798.
[5]. Sato M, et al. Differential Proteome Analysis Identifies TGF-β-Related Pro-Metastatic Proteins in a 4T1 Murine Breast Cancer Model. PLoS One. 2015 May 18;10(5):e0126483.
[6]. “Ma J, et al. Growth differentiation factor 11 improves neurobehavioral recovery and stimulates angiogenesis in rats subjected to cerebral ischemia/reperfusion. Brain Res Bull. 2018 Feb 9;139:38-47.”
规格 5mg 10mg 50mg

SB-431542 是一种有效，选择性的 ALK5 抑制剂; 同时也是转化生长因子 β 受体 (TGF-β Receptor) 抑制剂。

布格替尼

发表于由

布格替尼

货号：
IB1190

品牌：
Jinpan

布格替尼

暂无详情
产品简介
EC EINECS 1592732-453-0
别名 AP-26113
英文名称 Brigatinib
CAS 1197953-54-0
分子式 C29H39ClN7O2P
分子量 584.09
储存条件 2-8°C
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 Brigatinib 是有效，选择性的 ALK 抑制剂，IC50 值为 0.6 nM。[1-3]
IC50 0.6 nM (ALK)[1]
In Vitro Brigatinib有效抑制ALK的体外激酶活性（IC50,0.6 nM）和测试的所有五种突变体变体，包括G1202R（IC50,0.6-6.6 nM）。 Brigatinib表现出高度的选择性，仅抑制11种额外的天然或突变激酶，IC50 1000nM）。在细胞试验中，brigatinib分别抑制ALK和ROS1，IC50分别为14和18 nM。 Brigatinib以低约11倍的效力（IC50,148-158nM）抑制FLT3和IGF-1R，并抑制FLT3和EGFR的突变体变异，效力低15-35倍（IC50,211-489nM）。 Brigatinib在三种ALK阴性ALCL和NSCLC细胞系中抑制细胞生长，GI50值范围为503至2,387 nM [1]。 Brigatinib抑制ALK活性并消除ALK成瘾神经母细胞瘤细胞系的增殖，IC50为75.27±8.89 nM。 Brigatinib分别以10和4 nM水平抑制ALK-I1171N和ALK-G1269A突变受体[3]。
In Vivo Brigatinib（10,25或50mg / kg每日一次，po）导致ALK + Karpas-299（ALCL）和H2228（NSCLC）异种移植小鼠模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。与克唑替尼相比，Brigatinib显著增强携带ALK +脑肿瘤的小鼠的存活[1]。 Brigatinib（10,25,50 mg / kg，po）导致剂量依赖性抗肿瘤活性，在NSCLC小鼠模型中具有肿瘤消退[2]。
激酶实验 进行289种激酶的体外HotSpotSM激酶谱分析。该测定在10μM[33P] -ATP存在下进行，使用浓度范围为0.05nM至1μM的布立替尼。
靶点 ALK;EGFR;FLT3;IGF-1R;ROS1
动物实验 小鼠：（1）8至10周龄雌性SCID /米色小鼠静脉注射每只小鼠5×106个H3122细胞，当平均肿瘤大小达到300mm3时，随机选择治疗组（n = 10） （零日）。治疗以10mL / kg剂量体积口服给药连续21天。每周测量皮下肿瘤两次或三次。使用公式（L×W2）/ 2计算肿瘤体积（以mm 3计）。当肿瘤达到宿主体重的10％时，通过CO 2窒息使动物安乐死。 （2）8至10周龄雌性SCID /米色小鼠皮下注射每只小鼠2.5×106个Karpas-299细胞，当平均肿瘤大小达到约180mm3时，随机选择治疗组（n = 10）（第零天）。以10mL / kg剂量体积连续14天口服给药。如针对H3122模型所述测量和计算肿瘤体积。
细胞实验 以每孔15,000个细胞接种细胞，连续稀释所示抑制剂。 72小时后，通过刃天青评估细胞活力。通过将数据拟合至log（抑制剂浓度）与标准化响应（可变斜率）方程，用GraphPad Prism 6.0计算IC 50值。每个实验一式两份进行并重复至少三次。
数据来源文献 [1]. Zhang S, et al. The Potent ALK Inhibitor Brigatinib (AP26113) Overcomes Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Clin Cancer Res. 2016 Nov 15;22(22):5527-5538
[2]. Huang WS, et al. Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J Med Chem. 2016 May 26;59(10):4948-64.
[3]. Siaw JT, et al. Brigatinib, an anaplastic lymphoma kinase inhibitor, abrogates activity and growth in ALK-positive neuroblastoma cells, Drosophila and mice. Oncotarget. 2016 May 17;7(20):29011-22
规格 5mg 10mg 50mg 100mg

是一种有效的、选择性的ALK抑制剂。

艾乐替尼盐酸盐

发表于由

艾乐替尼盐酸盐

货号：
IA3070

品牌：
Jinpan

艾乐替尼盐酸盐

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产品简介
描述 是一种有效、选择性的 ALK 抑制剂。
别名 盐酸阿来替尼
英文名称 Alectinib Hydrochloride
CAS 1256589-74-8
分子式 C30H34N4O2·HCl
分子量 519.08
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 Alectinib (AF802, CH5424802, RO5424802, RG-7853)是一种选择性抑制ALK酪氨酸激酶的口服药物，IC50为1.9 nM。[1]
In Vitro Alectinib抑制ALK，IC50为1.9 nM，相对其他丝氨酸/苏氨酸激酶，对ALK具有高选择性。对于耐crizotinib的ALK突变，如L1196M、F1174L、R1275Q和C1156Y，Alectinib也十分有效。在KARPAS-299 (lymphoma), NB-1 (neuroblastoma) 和 NCI-H2228 (lung cancer) ALK阳性的细胞系中，alectinib可抑制其细胞增殖，IC50分别为3、4.5和53 nM[1]。
In Vivo 口服给药浓度为2-20 mg/kg（q.d.）时，Alectinib可浓度依赖性的抑制EML4-ALK阳性的NCI-H2228异种移植瘤，在EML4-ALK L1196M驱动的肿瘤中也有显著的效果[1]。在具有ALK基因突变（改变）的癌症中，Alectinib具有抗肿瘤活性[2]。
SMILES [H]Cl.N#CC1=CC2=C(C3=C(N2)C(C)(C4=CC(N5CCC(CC5)N6CCOCC6)=C(C=C4C3=O)CC)C)C=C1
靶点 ALK
细胞实验 Animal Models: 通过皮下接种肿瘤的SCID小鼠；Dosages: 60 mg/kg；Administration: 口服[2]
数据来源文献 [1] Song Z, et al. Acta Pharm Sin B. 2015, 5(1):34-7.
[2] Kodama T, et al. Cancer Lett. 2014, 351(2):215-21.
[3] Ke Yang, et al. Exp Mol Med. 2017, 49(3): e303.
规格 10mg 25mg

是一种有效、选择性 ALK 抑制剂。

AP26113-Analog

发表于由

AP26113-Analog

货号：
IA3360

品牌：
Jinpan

AP26113-Analog

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AP26113-Analog

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产品简介
有效期 2年
描述 是ALK激酶高效选择性抑制剂。
MDL MFCD23704187
别名 ALK-IN-1
CAS 1197958-12-5
分子式 C26H34ClN6O2P
分子量 529.01
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
外观（性状） White to off-white Solid
单位 瓶
生物活性 AP26113-analog (ALK-IN-1) 是AP26113的类似物，是有效的、选择性的ALK抑制剂，同时也是EGFR的抑制剂。[1-2]
IC50 ALK(Cell-free assay):0.07 nM[1]
In Vitro Brigatinib和AP26113-analog对三突变体EGFR具有相似的效力，IC50<100 nM。在表达各种类型EGFR突变的细胞中，AP26113-analog抑制EGFR的磷酸化以及其下游信号通路[2]。
SMILES CP(C)(C1=CC=CC=C1NC2=NC(NC3=CC=C(N4CCC(N(C)C)CC4)C=C3OC)=NC=C2Cl)=O
靶点 ALK
细胞实验 将Ba/F3, PC9和MGH121细胞分别以 2,000, 1,500和2,000细胞/孔的密度铺于黑色透明底的96孔板。当天，用0.3?nM-10?μM的TKI对Ba/F3细胞进行处理（PC9和MGH121细胞则是在铺板后的第二天开始处理）。72小时后，检测细胞生存活性。[2]
数据来源文献 [1] Wei-Sheng Huang, et al. J Med Chem, 2016, 59(10):4948-4964.
[2] Uchibori K, et al. Nat Commun. 2017, 8:14768.
规格 1mg 2mg

AZD-3463

发表于由

AZD-3463

货号：
IA3650

品牌：
Jinpan

AZD-3463

暂无详情
产品简介
有效期 2年
描述 是ALK/IGF1R抑制剂。
别名 N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-2-甲氧基苯基]-5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺
CAS 1356962-20-3
分子式 C24H25ClN6O
分子量 448.95
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
外观（性状） White to off-white Solid
单位 瓶
生物活性 AZD3463是一种新型的，有效的 ALK 抑制剂，Ki为0.75 nM，也等效抑制 IGF1R。AZD3463 可通过诱导细胞凋亡和自噬来抑制细胞活力。[1-2]
In Vitro AZD-3463对一些临床相关的Crizotinib耐药突变型具有良好的活性，包括gatekeeper突变型L1196M，在体外作用于含EML4-ALK的Ba/F3细胞系，观察到同等有效作用于野生型ALK。[1]AZD3463有效作用于ALK驱动的临床前期模型和各种耐Crizotinib的模型。AZD3463作用于含ALK融合的肿瘤细胞系，包括DEL(ALCL NPM-ALK), H3122(NSCLC EML4-ALK)和H2228(NSCLC EML4-ALK)，抑制ALK，降低ALK自身磷酸化。抑制ALK会干扰下游信号包括ERK，AKT和STAT3通路，导致优先抑制含ALK融合的细胞系增殖。为了进一步评估AZD3463克服耐药机制的潜力，评估作用于多个耐Crizotinib的细胞系的抗增殖活性，这些耐Crizotinib的细胞系是从H3122细胞及Crizotinib复发病人衍生的。这些包含多重耐药机制的抗性细胞系包括L1196M gatekeeper和T115Ins突变型。AZD3463在体外作用于这些耐药模型，对12分之10的细胞具有抗增殖的效力，是亲本H3122细胞的4倍。[2]
In Vivo AZD-3463在体内作用于移植瘤，抑制pALK，这种作用存在剂量依赖性，导致肿瘤体积停滞（H3122）或衰退（DEL，H2228）。在体内，AZD-3463同等有效作用于突变型L1196M和野生型ALK。[1]AZD3463在体内作用于移植瘤，抑制pALK，这种作用存在剂量依赖性，导致停滞（H3122）或衰退（DEL，H2228）。[2]
SMILES ClC(C=NC(NC1=C(OC)C=C(N2CCC(N)CC2)C=C1)=N3)=C3C4=CNC5=C4C=CC=C5
靶点 IGF-1R，ALK
数据来源文献 [1] 104th AACR meeting, 2013, Abst 919.
[2] Christabel Wilson, et al. Scientific Reports. 2017,7:13955.
规格 5mg 10mg

ASP-3026

发表于由

ASP-3026

货号：
IA3460

品牌：
Jinpan

ASP-3026

暂无详情
产品简介
有效期 2年
描述 是一种高活性ALK抑制剂。
MDL MFCD00064808
EC EINECS 200-258-5
英文名称 ASP-3026
CAS 1097917-15-1
分子式 C29H40N8O3S
分子量 580.75
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
生物活性 ASP3026 是一种新型选择性ALK 抑制剂，其IC50 为3.5 nM.[1]
IC50 ALK: 3.5 nM[1]
In Vitro ASP3026在酪氨酸激酶中比PF02341066显示更强的选择性抑制ALK活性。ASP3026抑制人非小细胞肺癌肿瘤细胞系NCI-H2228中内源性表达EML4-ALK突变体3的生长，IC 50为64.8 nM。[1]
In Vivo 给皮下NCI-H2228肿瘤异种移植物小鼠为每天口服ASP3026两次至14天，诱导了剂量依赖性的抗肿瘤效应,在1毫克/千克开始作用，在10，30和100毫克/千克时有较强的抑制作用。 [1]
SMILES COC(C=C(N1CCC(N2CCN(C)CC2)CC1)C=C3)=C3NC4=NC=NC(NC5=C(S(C(C)C)(=O)=O)C=CC=C5)=N4
靶点 ALK
数据来源文献 [1] Sadao Kuromitsu, et al. AACR 102nd Annual Meeting, 2011.
规格 5mg 10mg

Belizatinib

发表于由

Belizatinib

货号：
IB1470

品牌：
Jinpan

Belizatinib

暂无详情
产品简介
有效期 2年
描述 是一种有效的ALK 和 TRKA、TRKB、TRKC 双重抑制剂。
别名 TSR-011
CAS 1357920-84-3
分子式 C33H44FN5O3
分子量 577.73
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
SMILES O=C(NC1=NC2=CC=C(CN3CCC(C(C)(O)C)CC3)C=C2N1[C@H]4CC[C@@H](C(NC(C)C)=O)CC4)C5=CC=C(F)C=C5
靶点 ALK, TrkA，TrkB，TrkC
规格 2mg 5mg

色瑞替尼

发表于由

色瑞替尼

货号：
IC2550

品牌：
Jinpan

色瑞替尼

暂无详情
产品简介
有效期 2年
描述 是一种有效的ALK抑制剂。
EC EINECS 811-457-8
MDL MFCD26142648
别名 LDK-378;赛瑞替尼
英文名称 Ceritinib
CAS 1032900-25-6
分子式 C28H36ClN5O3S
分子量 558.14
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） White to off white Solid
单位 瓶
生物活性 Ceritinib (LDK378) 是有效且特异性的 ALK 抑制剂，IC50 为 0.2 nM。[1-3]
IC50 0.2 nM (ALK); 7 nM (InsR); 8 nM (IGF-1R); 23 nM (STK22D); 60 nM (FLT3); 260 nM (FGFR2)[1]
In Vitro Ceritinib（LDK378）也抑制RET（IC50 = 400 nM），FGFR3（IC50 = 430 nM），LCK（IC50 = 560 nM），JAK2（IC50 = 610 nM），极光（IC50 = 660 nM），LYN（50 = 840 nM），EGFR（IC50 = 900 nM）和FGFR4（IC50 = 950 nM）[1]。 Ceritinib（LDK378）保留了对ALK酶活性的高效力，IC50值为200pM，并且仅显示出对46种激酶组中IGF-1R，InsR和STK22D的强抑制，最小选择性为70倍。在用各种激酶转染的Ba / F3细胞中，Ceritinib抑制ALK活性，IC50值为40.7nM，并且对所有其他测试的激酶具有> 100nM的IC 50值。 Ceritinib（LDK378）显示出有效的抗增殖活性，在载有NPM-ALK融合基因的Karpas 299人非霍奇金氏Ki阳性大细胞淋巴瘤中IC50值为22.8 nM，在用NPM-ALK融合转染的Ba / F3细胞中为26 nM基因。 Ceritinib对野生型Ba / F3细胞（IC50>2μM）和用Tel-InsR基因转染的Ba / F3细胞（IC50 = 320 nM）也表现出良好的选择性[2]。
In Vivo Ceritinib（LDK378）在啮齿动物和非啮齿动物中具有优异的药代动力学特征，口服生物利用度> 50％。 Ceritinib显示剂量依赖性肿瘤生长抑制并且在每天施用的Karpas 299大鼠异种移植模型中实现部分肿瘤消退，但是能够在携带EML4-ALK融合基因的H2228 NSCLC大鼠异种移植模型中实现完全肿瘤消退。在两种模型中，Ceritinib（LDK378）在动物中具有良好的耐受性。 Ceritinib（LDK378）进一步评估其ADME谱，发现在肝微粒体中具有相对良好的代谢稳定性，适度的CYP3A4抑制，在hERG膜片钳实验中一些hERG抑制，IC50值为46μM，但没有QTc证据狗和猴遥测研究中的延长[2]。
SMILES CC(C)OC1=CC(C2CCNCC2)=C(C)C=C1NC3=NC=C(Cl)C(NC4=CC=CC=C4S(=O)(C(C)C)=O)=N3
靶点 ALK
动物实验 在小鼠，大鼠，狗和食蟹猴中进行体内PK研究。塞立替尼（LDK378）（HCl盐）通过尾静脉以5mg / kg（n = 3）静脉内施用于雄性Balb / c小鼠，并通过管饲法以20mg / kg（n = 3）口服。通过使用相同的制剂，Ceritinib（LDK378）（HCl盐）通过尾静脉以3mg / kg（n = 3）静脉内给予Sprague-Dawley大鼠，并通过管饲法以10mg / kg（n = 3）口服给药。 ）。在给药后24小时内按预定时间连续收集血液样品。雄性比格犬分别接受单次静脉内（n = 2）或口服（n = 3）剂量的Ceritinib（磷酸盐）作为5mg / kg的静脉内溶液和20mg / kg的口服悬浮液。雄性食蟹猴接受单次静脉内（n = 2）或口服（n = 3）剂量的Ceritinib（游离碱）作为5mg / kg的静脉内溶液和60mg / kg的口服悬浮液。在给药后144小时，在预定时间收集血浆的血液样品[1]。
数据来源文献 [1]. Marsilje TH, et al. Synthesis, structure-activity relationships, and in vivo efficacy of the novel potent and selective anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor 5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl
[2]. Chen J, et al. LDK378: a promising anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5673-4.
[3]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK and phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.
规格 5mg 10mg