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苹果酸卡博替尼

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苹果酸卡博替尼

货号：
IC2250

品牌：
Jinpan

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产品简介
有效期 2年
描述 是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂， 抑制VEGFR2，c-Met，Kit，Axl 和 Flt3。
EC EINECS 691-711-0
MDL MFCD20923480
别名 XL-184;卡博替尼苹果酸盐
英文名称 Cabozantinib Malate
CAS 1140909-48-3
分子式 C28H24FN3O5·C4H6O5
分子量 635.59
储存条件 RT
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
生物活性 Cabozantinib (S-malate)是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂， 抑制VEGFR2，c-Met，Kit，Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035，1.3，4.6，7 和 11.3 nM。[1-3]
In Vitro XL184（0.1-0.5μM）抑制所有MPNST细胞中的组成型和诱导型MET磷酸化及其产生的下游信号传导。 XL184（>0.1μM）引起显著的MPNST细胞生长抑制;需要更高的XL184剂量来抑制NSC生长。 XL184处理阻断HGF诱导的MPNST运动和侵袭（在NSC上发现的类似作用）[2]。在细胞试验中，cabozantinib抑制MET和VEGFR2以及KIT，FLT3和AXL的磷酸化，IC50值分别为7.8,1.9,5.0,7.5和42μM。 Cabozantinib还响应来自MDA-MB-231（IC50 = 5.1 nM），A431（IC50 = 4.1 nM），HT1080（IC50 = 7.7 nM）和B16F10（IC50 = 4.7 nM）培养物的条件培养基抑制小管形成细胞[3]。
In Vivo 卡博替尼（60mg / kg，ip）降低肿瘤血管分布，在动物中降低范围从3mg / kg的67％至30mg / kg的83％。与载体的相应值[1]相比，在10周龄开始治疗7天的RIP-Tag2小鼠中的肿瘤在XL880后小40％，在XL184后小35％。 XL184（30 mg / kg）显著降低小鼠的微血管密度[2]。卡博替尼（100mg / kg，口服）抑制体内刺激肝脏肝细胞中HGF的MET磷酸化和VEGF刺激的FLK1磷酸化，同时抑制持续8小时后的两种靶标。卡博替尼（100mg / kg，口服）破坏肿瘤血管系统并促进肿瘤和内皮细胞死亡。 Cabozantinib（1-60 mg / kg，po）抑制肿瘤生长并促进体内肿瘤消退[3]。
激酶实验 使用荧光素酶偶联的化学发光，33P-磷酰基转移或AlphaScreen技术测定卡博替尼对270种人激酶的广泛组的抑制特性。使用重组人全长，谷胱甘肽S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白，并通过测量在ATP浓度等于或低于该浓度的肽底物聚（Glu，Tyr）的磷酸化来确定半数最大抑制浓度（IC50）值。每种激酶的Km。通过测定ATP浓度范围内的IC 50值，使用AlphaScreen Assay评估激酶抑制的机制。
SMILES O=C([C@H](CC(O)=O)O)O.O=C(NC1=CC=C(C=C1)OC2=CC=NC3=CC(OC)=C(C=C23)OC)C4(CC4)C(NC5=CC=C(C=C5)F)=O
靶点 VEGFR
动物实验 将H441细胞（3×106）皮内植入后腹部，当肿瘤达到约150mg时，使用下式计算肿瘤重量:(肿瘤体积=长度（mm）×宽度2（mm2）] / 2，小鼠随机分组（每组n = 5）并口服单剂量100mg / kg剂量的cabozantinib或载体。在指定的时间点收集肿瘤。用抗MET（SC161）对合并的肿瘤裂解物进行免疫沉淀，并用抗蛋白质印迹法进行免疫沉淀。 -phosphotyrosine MET（pY1230 / 34/35）。在印迹剥离后，将总MET定量为上样对照。在单独的实验中，给予幼稚小鼠（每组n = 5）单次100mg / kg剂量的cabozantinib或在收集肝脏前10分钟静脉注射HGF（每只小鼠10μg），肝脏裂解液中的MET磷酸化分析如上所述。在另一项实验中，幼稚小鼠（每组n = 5）给予单一100 mg / kg剂量的cabozantinib或载体，然后在肺采集前30分钟静脉内施用VEGF（每只小鼠10μg）。汇集的肺裂解物用FLK1（SC6251）进行免疫沉淀，并用抗磷酸酪氨酸（4G10）进行蛋白质印迹。印迹剥离后，定量总FLK1作为上样对照。
细胞实验 将细胞在含有10％FBS的培养基中一式三份接种过夜。第二天，用连续稀释的卡博替尼处理细胞48小时，然后使用细胞增殖ELISA，BrdUrd分析增殖。
数据来源文献 [1]. You WK, et al. VEGF and c-Met blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet cancer. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.

[2]. Torres KE, et al. Activated MET is a molecular prognosticator and potential therapeutic target for malignant peripheral nerve sheath tumors. Clin Cancer Res, 2011, 17(12), 3943-3955.

[3]. Yakes FM, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308
规格 5mg 10mg 20mg

Cabozantinib；卡博替尼

发表于由

Cabozantinib；卡博替尼

货号：
IC1770

品牌：
Jinpan

Cabozantinib；卡博替尼

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产品简介
EC EINECS 692-846-8
别名 博卡替尼;卡赞替尼;Cometriq
英文名称 Cabozantinib
CAS 849217-68-1
分子式 C28H24FN3O5
分子量 501.51
纯度 HPLC≥98%
单位 瓶
生物活性 Cabozantinib是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂， 抑制VEGFR2，c-Met，Kit，Axl 和 Flt3 的 IC50 分别为0.035，1.3，4.6，7 和 11.3 nM[1-3]。
In Vitro Cabozantinib是MET和VEGFR2的有效抑制剂，IC50值分别为1.3和0.035 nM。 Cabozantinib也抑制MET激活激酶结构域突变Y1248H，D1246N或K1262R（分别为IC50 = 3.8,1.18和14.6nM）。卡博替尼显示出对几种激酶的强烈抑制作用，这些激酶也与肿瘤病理生理学有关，包括KIT，RET，AXL，TIE2和FLT3（分别为IC50 = 4.6,5.2,7,14.3和11.3nM）。在细胞试验中，Cabozantinib抑制MET和VEGFR2以及KIT，FLT3和AXL的磷酸化，IC50值分别为7.8,1.9,5.0,7.5和42μM。在许多人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的作用。携带扩增MET的SNU-5和Hs746T细胞对Cabozantinib最敏感（IC50分别为19和9.9 nM）;然而，缺乏MET扩增的SNU-1和SNU-16细胞更具抗性（IC50分别为5,223和1,149nM）。 MDA-MB-231和U87MG细胞对Cabozantinib的敏感性水平相当（IC50分别为6,421和1,851 nM），而H441，H69和PC3细胞系对Cabozantinib最不敏感，IC50值为21,700,20,200，分别为10,800 nM。此外，与野生型BaF3细胞（IC50 = 9,641 nM）相比，表达人FLT3-ITD（急性髓性白血病中的活化突变）的BaF3细胞对Cabozantinib敏感（IC50 = 15 nM）[2]。
In Vivo Cabozantinib（XL184）后肿瘤血管分布减少，3 mg/kg时降低67％，30 mg/kg降低83％[1]。在小鼠模型中，Cabozantinib显著改变肿瘤病理学，导致肿瘤和内皮细胞增殖减少，同时增加细胞凋亡和乳腺癌，肺癌和胶质瘤肿瘤模型中肿瘤生长的剂量依赖性抑制。重要的是，用Cabozantinib治疗不会增加转移实验模型中的肺肿瘤负荷，已经观察到VEGF信号传导抑制剂不靶向MET。基于体重剂量，Cabozantinib血浆暴露在大鼠中比在小鼠中高6至10倍，这导致在大鼠中诱导肿瘤生长抑制/消退的较低剂量比在小鼠中小。卡博替尼的亚慢性给药在小鼠和大鼠中具有良好的耐受性，没有毒性迹象，这通过在治疗期间稳定和/或增加体重来确定[2]。
激酶实验 使用荧光素酶偶联的化学发光，33P-磷酰基转移或AlphaScreen技术测定Cabozantinib对270种人激酶的广泛组的抑制特性。使用重组人全长，谷胱甘肽S-转移酶标签或组氨酸标签融合蛋白，并且通过测量每种相应激酶在Km或低于Km的ATP浓度下肽底物聚（Glu，Tyr）的磷酸化来确定IC 50值。通过测定ATP浓度范围内的IC50值，使用AlphaScreen Assay评估激酶抑制的机制[2]。
SMILES O=C(C1(CC1)C(NC2=CC=C(F)C=C2)=O)NC3=CC=C(C=C3)OC4=C5C=C(OC)C(OC)=CC5=NC=C4
靶点 VEGFR;c-Met
动物实验 小鼠[1] C57BL/6背景中的RIP-Tag2小鼠用作肿瘤模型。除非另有说明，否则RIP-Tag2小鼠在治疗开始时为10周龄。将Cabozantinib以5mg/mL的浓度悬浮于无菌盐水或水中，并通过管饲法每天施用7天。每天通过强饲法治疗7天的小鼠研究剂量依赖性效应：XL880（1,10,20,40或60 mg/kg），Cabozantinib（3,10,30,40或60 mg/kg）或XL999 （25,40,50,60或75 mg/kg）。在用XL880（40mg/kg）处理6小时，1,4,7或14天的小鼠中研究作用的时间过程。在用XL880（40mg/kg）处理7天的小鼠中研究戒断的影响，然后在0天，2天，7天或14天不进行治疗。每组含有4-6只小鼠。小鼠[2]使用雌性nu/nu小鼠。将H441细胞（3×106）皮内植入后腹部，当肿瘤达到约150mg时，使用下式计算肿瘤重量:(肿瘤体积=长度（mm）×宽度2（mm2）]/2，小鼠随机分组（每组n = 5）并口服单次100mg/kg剂量的Cabozantinib或载体。在指定的时间点收集肿瘤。合并的肿瘤裂解物用抗MET进行免疫沉淀，并用抗磷酸酪氨酸MET进行Western印迹。印迹剥离后，定量总MET作为上样对照。大鼠[2]在雌性Wistar大鼠的第0天，将C6细胞（5×106）皮下接种到后腹部。当肿瘤达到约250mg（3）植入后4天），将大鼠随机分组（每组8只）并用卡博替尼或水载体口服，每日一次口服治疗12天。通过口服强饲法以2mL/kg给予卡博替尼。每日收集体重，并测量肿瘤重量每周收集两次。百分比肿瘤生长抑制/回归值表示如下：1 – [（第0天的平均治疗肿瘤重量 – 第0天的平均肿瘤重量）/（最后一天的平均载体肿瘤重量 – 第0天的平均肿瘤重量）] ×100。通过单向ANOVA进行Cabozantinib治疗的肿瘤与媒介物治疗的肿瘤相对于给药前肿瘤的统计学分析，其显著性定义为P <0.05。在最终剂量后4小时收集血液，并制备血浆以确定卡博替尼的浓度。
细胞实验 在多种人肿瘤细胞系中评估了Cabozantinib对增殖的影响，包括含有扩增的MET，SNU-1和SNU-16细胞的SNU-5和Hs746T细胞，MDA-MB-231和U87MG细胞，H441，H69，和PC3细胞系，以及BaF3细胞。将细胞在含有10％FBS的培养基中一式三份接种过夜。第二天，用连续稀释的Cabozantinib处理细胞48小时，然后使用Cell Proliferation ELISA，BrdUrd分析增殖[2]。
数据来源文献 [1]. You WK, et al. VEGF and c-Met blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet cancer. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.
[2]. Yakes FM, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308.
[3]. Fuse MA, et al. Combination Therapy With c-Met and Src Inhibitors Induces Caspase-Dependent Apoptosis of Merlin-Deficient Schwann Cells and Suppresses Growth of Schwannoma Cells. Mol Cancer Ther. Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2387-2398.
规格 20mg 100mg 200mg

是一种有效的多受体酪氨酸激酶抑制剂， 抑制VEGFR2，c-Met，Kit，Axl 和 Flt3 。