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CH-5132799

发表于由

CH-5132799

货号：
IC2580

品牌：
Jinpan

CH-5132799

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产品简介
有效期 2年
MDL MFCD22419020
CAS 1007207-67-1
分子式 C15H19N7O3S
分子量 377.42
储存条件 2-8℃
纯度 ≥98%
外观（性状） Solid
单位 瓶
生物活性 CH5132799 是一种选择性的 I 类 PI3K 抑制剂。抑制 PI3Kα, IC50 为 14 nM。[1-2]
In Vitro CH5132799是一种选择性I类PI3K抑制剂，对具有PIK3CA突变的肿瘤具有有效的抗肿瘤活性。 CH5132799在体外激酶测定中选择性抑制I类PI3K和PI3Kα突变体。 CH5132799抑制I类PI3K，特别是PI3Kα，IC50为14 nM。针对II类PI3K（C2α和C2β），III类PI3K（Vps34）和IV类PI3K（mTOR）的IC50值比针对PI3Kα的IC50值高100倍以上。有趣的是，对于具有致癌突变E542K，E545K和H1047R的PI3Kα，与野生型（WT）PI3Kα相比，观察到略低的IC50值。在用PI3Kγ（PBD ID：3APC）分析共晶结构时，显示CH5132799与酶的ATP结合位点相互作用，表明ATP竞争性抑制模式。对于26种蛋白激酶的代表性组，没有观察到CH5132799的显著抑制活性，包括RTK，非受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。这些数据表明CH5132799是选择性I类PI3K抑制剂，尤其是针对PI3Kα及其突变体。 CH5132799在4种肿瘤类型中表现出优异的抗增殖活性，75％（45/60）的IC50低于1μM，IC50低于0.3μM的38％（23/60）[1]。
In Vivo 携带BT-474肿瘤（n = 14）的小鼠每天口服施用50mg / kg的依维莫司，持续31天，然后随机化。随机化后，每天口服给予小鼠50mg / kg依维莫司（n = 4）和12.5mg / kg（n = 5）和25mg / kg（n = 5）CH5132799，持续7天。 C，载体，依维莫司和CH5132799处理的（25mg / kg）肿瘤在B末端给药后4小时切除，裂解，并通过Western印迹分析。在长期依维莫司治疗后，CH5132799给药导致肿瘤再生的剂量依赖性方式显著退化。在治疗结束时切除肿瘤，并通过Western印迹分析PI3K途径抑制。 CH5132799抑制PI3K途径中的各种效应物，包括Akt，FoxO1，S6K，S6和4E-BP1，而依维莫司仅抑制sTORC1的下游效应物S6K和S6的磷酸化[1]。
SMILES NC1=NC=C(C2=C3C(N(S(=O)(C)=O)CC3)=NC(N4CCOCC4)=N2)C=N1
靶点 PI3K
动物实验 小鼠[1]使用雌性BALB-nu / nu小鼠（CAnN.Cg-Foxn1 / CrlCr1j nu / nu）。将总共4×10 6至1.2×10 7个细胞悬浮于100至200μL无血清培养基中，并皮下注射到小鼠的右侧腹中。通过每周两次使用计量器测量肿瘤大小，并计算肿瘤体积（TV）。一旦肿瘤达到约200至300mm 3的体积，将动物随机分组（每组n = 4或5）并开始治疗。 CH5132799和依维莫司每天口服给药一次，曲妥珠单抗每周静脉注射一次。
细胞实验 将细胞系加入含有0.076至10,000nM CH5132799的96孔板的孔中，并在37℃下孵育。孵育4天后，加入细胞计数试剂盒-8溶液，并在温育数小时后，用Microplate-Reader iMark测量450nm处的吸光度。计算抗增殖活性。计算IC50值[1]。
数据来源文献 [1]. Tanaka H, et al. The selective class I PI3K inhibitor CH5132799 targets human cancers harboring oncogenic PIK3CA mutations. Clin Cancer Res, 2011, 17(10), 3272-3281.
[2]. Ohwada J, et al. Discovery and biological activity of a novel class I PI3K inhibitor, CH5132799. Bioorg Med Chem Leff, 2011, 21(6), 1767-1772
规格 5mg

是一种选择性的 I 类 PI3K 抑制剂，抑制 PI3Kα。

PIK-93

发表于由

PIK-93

货号：
IP1580

品牌：
Jinpan

PIK-93

暂无详情
产品简介
别名 N-[5-[4-氯-3-[[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]苯基]-4-甲基-2-噻唑基]乙酰胺;PIK93
英文名称 PIK-93
CAS 593960-11-3
分子式 C14H16ClN3O4S2
分子量 389.88
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 PIK-93 是一种合成的，有效的 PI4KIIIβ 抑制剂，IC50 值为 19 nM，同时可抑制 PI3Kγ和 PI3Kα 的活性，IC50 值分别为 16 nM 和 39 nM。[1-5]
IC50 PI4KIIIβ:19 nM ; p110γ:16 nM ; PI3KC2β:140 nM ; DNA-PK:64 nM ; ATM:490 nM ; mTORC1:1.38 μM ; ATR:17 μM [1-5]
In Vitro 在分化的HL60（dHL60）细胞中，PIK-93（0.5μM-1μM）损害了用均匀f-Met-Leu-Phe（fMLP）处理后形成的前缘的固结和稳定性。 PIK-93改变fML肌动蛋白依赖于fMLP的累积的定位，但不改变其数量。在fMLP梯度中，PIK-93降低趋化指数并使细胞的转动频率增加三倍[2]。在COS-7细胞中，PIK-93（250nM）有效地消除了高尔基体中CERT-PH结构域和FL-Cer的积累。相同浓度的PIK-93也显著抑制[3H]丝氨酸标记的内源神经酰胺向鞘磷脂的转化。这些事实表明PI4KIIIβ在ER和高尔基体之间的神经酰胺转运以及鞘磷脂合成的调节中的关键作用[3]。在T6.11细胞中，PIK-93（300 nM）可减少卡巴胆碱诱导的TRPC6向质膜转运和净Ca2 +进入[4]。最近的一份报告显示PIK-93具有抗肠道病毒作用，正如其对脊髓灰质炎病毒（PV）和丙型肝炎病毒（HCV）复制的抑制所揭示的那样，EC50值分别为0.14μM和1.9μM[5]。
激酶实验 使用标准TLC测定法测量IC50值以测定脂质激酶活性。通过制备含有激酶，PIK-93（2％DMSO终浓度），缓冲液（25mM HEPES，pH 7.4,10mM MgCl 2）和新鲜超声处理的磷脂酰肌醇（100μg/ mL）的反应混合物来进行激酶反应。通过添加含有10μCi的γ-32P-ATP的ATP至终浓度10或100μM来启动反应，并使其在室温下进行20分钟。对于TLC分析，然后通过添加105μL1NHCl然后加入160μLCHCl3：MeOH（1：1）终止反应。将两相混合物涡旋，短暂离心，并使用预涂有CHCl 3的凝胶加载移液管尖端将有机相转移到新管中。将该提取物点在TLC板上，在65:35的正丙醇：1M乙酸溶液中显色3小时-4小时。然后将TLC板干燥，暴露于磷光成像屏，并定量。激酶活性通常在PIK-93的10-12浓度下测量，代表从100μM的最高浓度的两倍稀释。
SMILES CC(NC1=NC(C)=C(S1)C2=CC=C(C(S(=O)(NCCO)=O)=C2)Cl)=O
靶点 PI4K
细胞实验 对于肌动蛋白染色，将dHL60细胞与PIK-93或载体一起预孵育40分钟，在室温下在J6-B离心机中以2000rpm离心5分钟，重悬于含有相同浓度的相应试剂的mHBSS中，允许粘附于纤连蛋白覆盖的盖玻片，并用均匀浓度的100nM f-Met-Leu-Phe（fMLP）刺激3分钟。将细胞固定在3.7％PFA中，并用10单位/ mL罗丹明 – 鬼笔环肽染色15分钟。
数据来源文献 [1]. Knight ZA, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell. 2006 May 19;125(4):733-47.
[2]. Van Keymeulen A, et al. To stabilize neutrophil polarity, PIP3 and Cdc42 augment RhoA activity at the back as well as signals at the front. J Cell Biol. 2006 Jul 31;174(3):437-45.
[3]. Toth B, et al. Phosphatidylinositol 4-kinase IIIbeta regulates the transport of ceramide between the endoplasmic reticulum and Golgi. J Biol Chem. 2006 Nov 24;281(47):36369-77.
[4]. Monet M, et al. Involvement of phosphoinositide 3-kinase and PTEN protein in mechanism of activation of TRPC6 protein in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem. 2012 May 18;287(21):17672-81.
[5]. Arita M, et al. Phosphatidylinositol 4-kinase III beta is a target of enviroxime-like compounds for antipoliovirus activity. J Virol. 2011 Mar;85(5):2364-72.
规格 5mg 10mg

PIK-93 是一种有效的 PI4KIIIβ 抑制剂。

AZD-8835

发表于由

AZD-8835

货号：
IA3710

品牌：
Jinpan

AZD-8835

暂无详情
产品简介
有效期 2年
描述 是一种有效的选择性 PI3Kα 和 PI3Kδ 抑制剂。
MDL MFCD28902194
EC EINECS 829-551-2
别名 1-Propanone, 1-[4-[5-[5-amino-6-[5-(1,1-dimethylethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2-pyrazinyl]-1- ethyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-1-piperidinyl]-3-hydroxy
CAS 1620576-64-8
分子式 C22H31N9O3
分子量 469.54
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
外观（性状） White to off-white Solid
单位 瓶
生物活性 AZD8835是一种新型的PI3Kα和PI3Kδ混合型抑制剂，IC50分别为6.2 nM和5.7 nM。对PI3Kβ和PI3Kγ同样具有选择性，IC50分别为431 nM和90 nM。[2]
In Vitro AZD8835是PI3Kα（野生型，E545K和H104R突变体）和PI3Kδ的有效抑制剂。在对PI3Kα抑制敏感的细胞和对PI3Kδ抑制敏感的细胞中，它还是p-Akt的有效抑制剂（在带有PIK3CA突变的人原发性乳腺浸润性导管癌BT474细胞中IC50为0.057 μM，在JeKo-1 B细胞系中IC50为0.049 μM），但对那些对PI3Kβ和PI3Kγ抑制敏感的细胞效果甚微[2]。
In Vivo 当持续给药时。AZD8835在相应的具有移植乳腺肿瘤的小鼠模型中具有抗肿瘤效果，口服给药时，具有高代谢稳定性和合适的物理性质[1-2]。
SMILES O=C(N1CCC(C2=NN(CC)C(C3=NC(C4=NN=C(C(C)(C)C)O4)=C(N)N=C3)=N2)CC1)CCO
靶点 PI3K
细胞实验 Animal Models: CD1小鼠; Dosages: 0.1 mL/10 g小鼠; Administration: 口服[1]
数据来源文献 [1] Hudson K, et al. Mol Cancer Ther. 2016, 15(5):877-89.
[2] Bernard Barlaam, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lette
规格 5mg

PIK-75

发表于由

PIK-75

货号：
IP1460

品牌：
Jinpan

PIK-75

暂无详情
产品简介
MDL MFCD01321139
别名 PIK 75;2-甲基-5-硝基苯磺酸 [(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚甲基]甲基肼盐酸盐
英文名称 PIK-75
CAS 372196-77-5
分子式 C16H14BrN5O4S.HCl
分子量 488.74
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 PIK-75 是一种 DNA-PK 和 PI3K 抑制剂，抑制 DNA-PK，p110α 和 p110γ，IC50 分别为 2, 5.8 和 76 nM。PIK-75 抑制 p110α 效果比抑制 p110β (IC50=1.3 μM) 高 200 多倍。[1-3]
IC50 DNA-PK:2 nM ; p110β:1.3 μM ; hsVPS34:2.6 μM ; PI3KC2β:1 μM ; mTORC1:1 μM ; ATM:2.3 μM [1-3]
In Vitro PIK-75是一种竞争性p110α抑制剂，相对于底物磷脂酰肌醇（PI），与大多数其他PI3K抑制剂相反，后者在ATP位点或其附近结合。使用序列分析和抑制剂复合物与p110γ和p110δ同种型的现有晶体结构，鉴定了非保守氨基酸的新区域（区域2），其被假定参与PIK-75p110α选择性。使用鉴定的非保守氨基酸至丙氨酸的体外突变对区域2进行分析，表明Ser773是参与PIK-75结合的关键氨基酸，与野生型相比，IC50增加8倍。进行进一步的动力学实验以确定PIK-75对ATP和PI与p11αS773D突变体结合的动力学的影响。使用浓度为0,50,100和200nM PIK-75的一系列PI浓度估计活性。 PI的Km为11.2μM，而野生型酶的Km为7.0μM。 PIK-75的Ki估计为146 nM，比野生型酶（2.3 nM）的估计值增加64倍[2]。PIK-75单独阻断L6肌管和3T3-L1脂肪细胞中的Thr308磷酸化，IC50值分别为1.2和1.3μM[1]。 用递增浓度的PIK-75处理MIA PaCa-2和AsPC-1细胞48小时，并通过MTT测定法测定细胞活力。 PIK-75通过凋亡细胞死亡抑制胰腺癌细胞的增殖。亚微米浓度的PIK-75足以在48小时处理后抑制胰腺癌，MIA PaCa-2和AsPC-1细胞的增殖。 PIK-75还可以减少胰腺癌MIA PaCa-2和AsPC-1细胞的集落形成[3]
In Vivo PIK-75增强吉西他滨在体内的抗肿瘤作用。通过体内小鼠异种移植模型进一步证明了PIK-75 /吉西他滨组合的作用。携带MIA PaCa-2肿瘤的小鼠与吉西他滨（20mg/kg），PIK-75（2mg/kg）或两种药物的组合一起施用。由于PIK-75是一种可逆抑制剂，PIK-75每周给药5次，以确保维持足够的抑制作用。吉西他滨每周给药两次。吉西他滨或PIK-75可使肿瘤生长降至相似程度[3]
激酶实验 在50μL的20mM HEPES，pH 7.5和含有180μM磷脂酰肌醇的5mM MgCl 2中测定PI3K酶活性，通过加入100μMATP（含有2.5μCi的[γ-32P] ATP）开始反应。在室温下孵育30分钟后，通过加入50μL1MHCl终止酶反应。然后用100μL氯仿/甲醇[1：1（v/v）]和250μL2MKCl提取磷脂，然后进行液体闪烁计数。将抑制剂（例如，PIK75））在20％（v/v）DMSO中稀释以产生浓度与酶活性曲线的抑制[2]。
SMILES BrC(C=C1)=CN2C1=NC=C2/C=N/N(S(=O)(C3=C(C=CC([N+]([O-])=O)=C3)C)=O)C.[H]Cl
靶点 DNA-PK
动物实验 将与Matrigel混合的小鼠[3] MIA PaCa-2细胞（~1.7×10 6个细胞/小鼠）皮下注射到6周龄的雄性无胸腺裸（Foxn1nu）小鼠的胁腹中。将吉西他滨（50mg/mL）溶解在PBS中，并将PIK-75（20mg/mL）溶解在DMSO中。注射溶液在无菌水中制成10％的Cremophor EL和3％的聚（乙二醇）400。在给予化合物之前，将吉西他滨在PBS中进一步稀释，并将DMSO或PIK-75在注射溶液中进一步稀释，并通过0.2μm过滤单元灭菌。将这些稀释剂以1：1的比例混合并施用到小鼠的腹膜腔中。吉西他滨（20 mg/kg）或吉西他滨（20 mg/kg）/ PIK-75（2 mg/kg）组合每周给药两次，载体对照和PIK-75（2 mg/kg）每周给药5次。
细胞实验 将MIA PaCa-2细胞维持在含有10％热灭活的胎牛血清（HI-FBS），2.5％马血清（HS）和100U/mL青霉素/链霉素的Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）中。 AsPC-1细胞在补充有20％HI-FBS，100U/mL青霉素/链霉素和1mM丙酮酸钠的RPMI-1640培养基中培养。每孔总共2,000个人胰腺癌细胞（MIA PaCa-2或AsPC-1）接种于96孔平底板中，然后用吉西他滨，单独PIK-75（0.1μM，0.3μM和1μM）处理）或两种具有指定浓度的药物的组合。在指定的时间，向每个孔中加入20μL的1mg/mL MTT的PBS溶液，并进一步温育~4小时。离心并除去培养基后，向每个孔中加入150μLDMSO以溶解甲crystals晶体。在562nm处测量吸光度。未处理细胞的吸光度指定为100％，相对活细胞表示为该值的百分比[3]
数据来源文献 [1]. Knight ZA, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110alpha in insulin signaling. Cell. 2006 May 19;125(4):733-47.
[2]. Zheng Z, et al. Isoform-selective inhibition of phosphoinositide 3-kinase: identification of a new region of nonconserved amino acids critical for p110α inhibition. Mol Pharmacol. 2011 Oct;80(4):657-64.
[3]. Duong HQ, et al. Inhibition of NRF2 by PIK-75 augments sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine. Int J Oncol. 2014 Mar;44(3):959-69.
规格 10mg 50mg 100mg

PIK-75 是一种 DNA-PK 和 PI3K 抑制剂。

PIK-Ⅲ

发表于由

PIK-Ⅲ

货号：
IP2950

品牌：
Jinpan

PIK-Ⅲ

暂无详情
产品简介
别名 4′-(环丙基甲基)-N2-4-吡啶基[4,5′-联嘧啶]-2,2′-二胺
CAS 1383716-40-2
分子式 C17H17N7
分子量 319.36
储存条件 -20℃
纯度 ≥98%
单位 瓶
SMILES NC1=NC=C(C2=CC=NC(NC3=CC=NC=C3)=N2)C(CC4CC4)=N1
靶点 PI3K
规格 5mg 10mg
是新型，有效和选择性的VPS34抑制剂

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路

发表于由

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞存活、生长、代谢和血糖稳态等多种细胞功能的调控。 PI3K激酶活性升高通常与多种癌症相关。顾名思义，PI3Ks磷酸化磷脂酰肌醇PI（一种膜磷脂）肌醇环的第3位碳原子。PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少, 但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。

PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的第4及第5位点，因而通常在这两个位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2）在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移（cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖（生长）和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不然。PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路

Figure 1. Receptor signaling to PI3K

PI3K的活化
PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型（isotype）,然而目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等。催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布各种细胞中。

PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物，包括成纤维细胞生长因子（FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子（HGF）、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶（RTK），从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点（docking site）。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白（adaptor protein）。比如，当胰岛素激活其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白（IRS)，来促进PI3K的结合。相似的，当整连蛋白integrin(非RTK)被激活后，粘着斑激酶（FAK) 则作为接头蛋白，将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的受体后，起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3。

PIP3作为锚定物（anchor）和激活物（activator）
许多蛋白含有一个Pleckstrin Homology（PH）结构域，因而可使其与PI-3,4-P2或PI-3,4,5-P3相结合。这种相互作用可以控制蛋白与膜结合的时间与定位，通过这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这种相互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。其他PDK1的底物还包括PKC（蛋白激酶C）、S6K(p70S6)和SGK(serum/
glucocorticoid regulated kinases) 。AKT, 亦称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物。AKT可分为3种亚型（AKT1、AKT2、AKT3或PKBα, PKBβ,PKBγ），3种亚型的功能各异，但也有重叠。

AKT的作用
活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。譬如，AKT刺激葡萄糖的代谢：AKT激活AS160(AKT底物，160kDa)，进而促进GLUT4转座和肌细胞对葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性，从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。AKT磷酸化TSC1/2(tuberous sclerosis complex)，可阻止其对小G蛋白Rheb(Ras homology enriched in brain)的负调控，进而使得Rheb富集以及对纳巴霉素(rapamycin)敏感的mTOR复合体(mTORC1)的活化。这些作用可激活蛋白的翻译，增强细胞的生长。

AKT通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用。ATK激活IkB激酶（IKKα）,导致NF-κB的抑制剂IκB的降解, 从而使NF-κB从细胞质中释放出来进行核转位, 激活其靶基因而促进细胞的存活。AKT磷酸化Bcl-2家族成员BAD，使其与14-3-3结合而阻止其与Bcl-XL结合起始凋亡。此外，AKT能抑制蛋白水解酶caspase-9的活性而阻止凋亡级联反应的激活。肿瘤抑制因子p53为一转录因子，调控凋亡、DNA修复和细胞周期的停滞。Akt能通过磷酸化P53结合蛋白MDM2影响P53的活性, 磷酸化的MDM2转位到细胞核与P53结合, 通过增加P53蛋白的降解而影响细胞存活。Forkhead转录因子FOXO1( 或FKHR)调节涉及多种细胞功能基因的表达，包括凋亡、DNA修复和细胞周期的停滞和葡萄糖代谢等，AKT磷酸化FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用。
 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路

Figure 2. Some targets and processes affected by activated AKT
 
PTEN: 一个关键磷酸酶
PTEN (phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10), 在多种肿瘤中发生基因突变或缺失。PTEN是一个PIP3-磷酸酶，与PI3K的功能相反，它可以通过去磷酸化将PIP3转变为PI-4,5-P2。PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。通过产生PIP2, PTEN的功能远不止仅仅阻止AKT的作用。PIP2作为磷脂酶Cβ(PLCβ)的底物，产生DAG和IP3作为第二信使，升高胞内钙离子的水平并激活蛋白激酶C(PKC）。与膜结合的PIP2也能介导（增加）多种离子通道的活性，包括钙离子、钾离子和钠离子通道。PIP也参与到膜泡的形成以及细胞骨架与膜的相互作用过程中。PIP2还影响多种参与脂代谢的酶活性，包括磷脂酶D和神经酰胺-1-磷酸。通过从PIP产生PIP2, PTEN广泛的影响着细胞的多种功能途径。PTEN在减弱PIP3信号传导而增加PIP2水平的过程中，发挥着重要的作用。
 

Figure 3. Dephosphorylation of PIP3 by PTEN

参考文献

● Assinder, S.J., Dong, Q., Kovacevic, Z., and Richardson, D.R. Biochem. J. 417, 411-421 (2009).
● Yuan, T.L. and Cantley, L.C. Oncogene 27, 5497-5510 (2008).
● Wang, X. and Jiang, X. Oncogene 27, 5454-5463 (2008).
● Endersby, R. and Baker, S.J. Oncogene 27, 5416-5430 (2008).
● Carracedo, A. and Pandolfi, P.P. Oncogene 27, 5527-5541 (2008).

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 10505
 Kinase Screening Library (96-Well)
 BioVision
 K706-400 
 PhosphoSeek™ P I3-Kinase Fluorometric Assay Kit  
 AXXORA
 GYR-GK004B
 Phosphatidylinositol 3 Kinase (PI3K) ActivityAssayBase Kit
 AXXORA
 GYR-GK004
 Phosphatidylinositol 3 Kinase (PI3K) Activity Assay Kit
 Millipore
 17-493
 PI3 Kinase Activity/Inhibitor ELISA

 

抑制剂
 Cayman
 10010177
PI3-Kinase α Inhibitor 2
 Cayman
 15279
CAL-101
 Cayman
 70920
LY294002
 Cayman
 11589
IC-87114
 Cayman
 11600
GDC 0941
 Cayman
 10009052
AS-252424
 Cayman
 9000980
AS-605240 (potassium salt)
 Cayman
 10010591
Wortmannin
 Cayman
 13242
3-Methyladenine
 ENZO
 BML-P311
PI3K SH3 domain binding peptide
 ENZO
 BML-ST425
PI3K-SH2-OMT 
 ENZO
 BML-AP502
3-Methyladenine 
 ENZO
 ALX-151-026
N-Acetyl-Asp-Tyr(2-malonyl)-Val-Pro-Met-Leu-NH2
 ENZO
 ALX-151-027
N-Acetyl-Asp-Tyr(PO3H2)-Val-Pro-Met-Leu-NH2 
 ENZO
 BML-EI390
AS-041164 
 ENZO
 ALX-270-465
AS-252424R
 ENZO
 ALX-270-461
AS-604850 
 ENZO
 ALX-270-455
Compound 15e 
 ENZO
 BML-ST420
LY 294002 
 ENZO
 BML-P305
SOS-1 (human) (1149-1158) 
 ENZO
 ALX-270-464
TGX-221 
 ENZO
 BML-ST415
Wortmannin  
 BioVision
 K856-5 
DiscoveryPak™ PI 3-Kinase Inhibitor Set  
 BioVision
 K857-11
PathwayReady™ PI3-K/Akt/mTOR Signaling Inhibitor Panel  
 AXXORA
 BML-P311-0001
PI3K SH3 domain binding peptide

 

 抗体
 ENZO
 ADI-KAM-PI200
 PI3 kinase, mAb (AB6) 
 ENZO
 ALX-210-747
 Phosphoinositide 3-kinase p110δ(human),pAb 
 GeneTex
 GTX50858
 PI3K P85 (phospho Tyr467) antibody
 GeneTex
 GTX59597
 PI3K beta antibody, C-term
 GeneTex
 GTX59596
 PI3K beta antibody, N-term
 GeneTex
 GTX111173
 PI3 kinase p110 beta antibody [N3C2],Internal
 GeneTex
 GTX300032 
 PI3K-AKT pathway Antibody Panel
 GeneTex
 GTX100462
 PI3 kinase p110 alpha antibody
 GeneTex
 GTX104639
 PI3 kinase p110 gamma antibody [C3], C-term
 GeneTex
 GTX60565
 PIK3CA antibody [4F3]
 GeneTex
 GTX61208
 PI3-kinase p110 subunit delta antibody [Y387]                                           
 GeneTex
 GTX89900
 PIK3CG antibody, C-term
 GeneTex
 GTX81224
 PIK3R1 antibody, Y580
 GeneTex
 GTX20253
 PI3 Kinase p55 gamma antibody [V2]
 BioVision
 3146-100
 PI3Kβ Antibody  
 BioVision
 3152-100 
 PI3Kβ Antibody 
 AXXORA
 ASB-ARP32117
 PIK3CB antibody – C-terminal region

 

 (重组)蛋白
 ENZO
 LX-201-119  Phosphoinositide 3-kinase p110α/p85(bovine (recombinant)
 ENZO
 ALX-201-055
 Phosphoinositide 3-kinase p110γ (human), (recombinant)
 ENZO
 BML-SE436
 PI3 kinase p110α/p85α (human),(recombinant)
 BioVision
 7766-5
 PI3K (p85⍺) Protein  
 BioVision
 3959BP-50 
 PI3K Blocking Peptide  
 AXXORA
 BV-7766
 PI3K (p85 alpha) Protein
 AXXORA
 ALX-201-119-C005
 Phosphoinositide 3-kinase p110α/p85(bovine) (recombinant)
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2-吗啉代-8-苯基色酮

发表于由

2-吗啉代-8-苯基色酮

货号：
IL0270

品牌：
Jinpan

2-吗啉代-8-苯基色酮

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产品简介
MDL MFCD00270881
EC EINECS 1312995-182-4
别名 2-吗啉代-8-苯基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃
CAS 154447-36-6
分子式 C19H17NO3
分子量 307.34
纯度 HPLC≥98%
单位 瓶
生物活性 LY294002 是一种广谱 PI3K 抑制剂，抑制 PI3Kα, PI3Kδ 和 PI3Kβ的 IC50 分别为 0.5, 0.57, 0.97 μM。 它也可抑制 CK2的活性，IC50 为 98 nM。[1-5]
IC50 p110α:0.5 μM ; p110δ:0.57 μM ; p110β:0.97 μM [1-5]
In Vitro LY294002是CK2的有效抑制剂，IC50为98 nM。 LY294002还能够降低丝氨酸/苏氨酸激酶GSK3α和β的两种同种型的激酶活性[2]。LY294002（5μM）完全抑制HepG2细胞中PKB的磷酸化。 LY294002（5μM）也显示阻断胰岛素诱导的CHO-IR细胞中PKB Ser473的磷酸化[1]。 当CNE-2Z细胞系在含有LY294002（0μM，10μM，25μM，50μM和75μM）的培养基中培养24小时和48小时时，细胞增殖以剂量依赖性方式显著降低[3] 。
In Vivo 与对照组相比，用LY294002（ip，50mg/kg，75mg/kg）治疗显著降低了平均NPC肿瘤负荷。用10mg/kg或25mg/kg LY294002治疗在降低肿瘤负荷方面不太有效。用LY294002治疗的平均NPC肿瘤负荷以剂量依赖性方式显著降低，而对照组和治疗组之间的平均体重没有明显差异（LY294002,10mg/kg，25mg/kg，50mg/kg和75）。毫克/公斤）[3]。
激酶实验 PI828和LY294002的PI3K抑制在放射测定法中使用具有1μMATP的纯化的重组酶（IA类和IB类）测定。激酶反应在室温（24℃）下进行1小时，并通过加入PBS终止。随后使用S形剂量 – 响应曲线拟合（可变斜率）确定IC 50值。通过激酶选择性筛选确定CK2和GSK3β（糖原合成酶激酶3β）抑制。在10μMATP中对抗Upstate激酶组测试抑制剂（10μM; PI828和LY294002）[2]。
SMILES O=C1C=C(OC2=C1C=CC=C2C3=CC=CC=C3)N4CCOCC4
靶点 PI3K
动物实验 小鼠[3]无胸腺裸鼠在6-8周时使用。将小鼠随机分成5个免费分成组（n = 4只小鼠）。将小鼠置于相同的环境中，控制温度，湿度和12小时光照/黑暗循环。将小鼠皮下接种CNE-2Z细胞（在200μLRPMI-1640中1×10 6个细胞/小鼠）到侧腹。肿瘤摄取率为100％。 1周后，对不同剂量的LY294002（10mg/kg，25mg/kg，50mg/kg和75mg/kg，每周两次（n = 4只小鼠））的异种移植小鼠进行腹膜内注射，每组监测处理过的小鼠的任何体征。每周测量两次体重和肿瘤大小。用卡尺测量肿瘤大小，计算肿瘤体积（体积=长轴×短轴2）。治疗结束时，将所有小鼠安乐死。将一部分肿瘤组织固定在福尔马林中并包埋在石蜡中，另一部分在-70℃下保存。通过腹腔注射戊巴比妥麻醉大鼠[4]体重220-240g的雄性Sprague-Dawley大鼠钠（50mg/kg）。将动物分成3组：NMDA +载体（DMSO）（n = 46），NMDA + LY294002（50nmol）（n = 25）和NMDA +渥曼青霉素（50nmol）（ n = 23）。将LY294002或渥曼青霉素与200 nmol NMDA混合，总体积为5μL，注射到一只眼睛的玻璃体腔内。相同体积的DMSO是注射液。进入对侧眼的玻璃体腔，用作对照。使用32号针在显微镜下进行注射，所述针连接到微量注射器。将针插入角膜缘后约1mm处。在注射后第2天和第7天评估视网膜中神经元和血管的损伤。还研究了单独使用LY294002或Wortmannin的玻璃体内治疗对视网膜神经元和血管的影响。
细胞实验 将人鼻咽癌细胞系CNE-2Z以5000个细胞/孔接种到96孔板中。接种细胞后24小时，除去培养基并在溶解于DMSO或DMSO中的LY294002（0μM，10μM，25μM，50μM和75μM）存在下更换另外24小时和48小时。 H。为了避免DMSO对细胞生长的任何非特异性毒性作用，在所有实验中DMSO浓度维持在0.5％。向每个孔中加入MTT染料（5mg/mL）。通过加入DMSO终止反应，并在多孔板读数器上在490nm处测量光密度。减去不存在细胞时培养基的背景吸光度。所有样品一式三份进行测定，并计算每个实验的平均值。结果表示为对照的百分比，其被认为是100％[3]。
数据来源文献 [1]. Chaussade C, et al. Evidence for functional redundancy of class IA PI3K isoforms in insulin signalling. Biochem J. 2007 Jun 15;404(3):449-58.
[2]. Gharbi SI, et al. Exploring the specificity of the PI3K family inhibitor LY294002. Biochem J. 2007 May 15;404(1):15-21.
[3]. Jiang H, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor(LY294002) induces apoptosis of human nasopharyngeal carcinoma invitro and in vivo. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Apr 22;29:34.
[4]. Ueda K, et al. Differential effects of LY294002 and wortmannin on neurons and vascular endothelial cells in the rat retina. Pharmacol Rep. 2013;65(4):854-62.
[5]. Wang X, et al. Remote Ischemic Postconditioning Protects against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Inhibition of the RAGE-HMGB1 Pathway. Biomed Res Int. 2018 Jan 23;2018:4565630.
规格 5mg 10 mM * 1 mL in DMSO 10mg

LY294002 是一种广谱 PI3K 抑制剂，也可抑制 CK2的活性。LY294002 也是一种竞争性 DNA-PK 抑制剂。

TG100-115

发表于由

TG100-115

货号：
IT1390

品牌：
Jinpan

TG100-115

暂无详情
产品简介
MDL MFCD00008644
别名 银杏苦内酯B
英文名称 TG100-115
CAS 677297-51-7
分子式 C18H14N6O2
分子量 346.34
纯度 Purity≥99%
单位 瓶
生物活性 TG100-115 是一种选择性的 PI3Kγ/PI3Kδ 抑制剂，IC50 分别为 83 和 235 nM。[1]
IC50 PI3Kγ:83 nM ; PI3Kδ:235 nM [1]
In Vitro TG100-115抑制PI3Kγ和PI3Kδ，IC50分别为83和235 nM，而PI3Kα和PI3Kβ均相对不受影响（IC50值>1μM）。作为一般特异性的衡量标准，TG100-115也针对133蛋白激酶组进行测定，其中没有一种在IC 50值<1μM时被抑制。 TG100-115有效抑制已知参与心肌梗塞的多种介质（包括血管内皮生长因子和血小板活化因子）引起的水肿和炎症;相比之下，内皮细胞有丝分裂，修复过程对缺血性损伤后组织存活至关重要[1]。
In Vivo 为了将这些体内反应与感兴趣的分子靶相关联，通过Akt磷酸化（PI3K介导的事件）的蛋白质印迹分析监测PI3K途径信号传导。小鼠中VEGF注射iv诱导在肺裂解物中容易检测到的快速Akt磷酸化，用TG100-115预处理阻断该反应。 TG100-115剂量低至0.5mg/kg时可见阻滞，并持续数小时。在最初的剂量范围研究中，使用0.5-100mg/kg的TG100-115剂量通常观察到相等的反应，因此我们选择以最低剂量进行统计学上的功效测试。在再灌注后30分钟给予TG100-115作为单次0.5mg/kg静脉推注的动物产生较小的梗塞对载体处理的对照。测量梗死面积占总LV缺血面积的百分比，梗塞面积减少35％（P = 0.04）。缺血区内的活组织增加了37％（P = 0.04），直接证明了PI3Kγ/δ抑制的心脏保护作用[1]。
激酶实验 通过使用重组人激酶，3μMATP，磷脂酰肌醇底物和辅因子构建PI3K反应，并通过使用基于发光的检测系统测量反应进程来量化ATP消耗。通过使用商业筛选服务进行蛋白激酶测定[1]。
SMILES NC1=C(C(N=C2C3=CC(O)=CC=C3)=NC(N)=N1)N=C2C4=CC(O)=CC=C4
靶点 PI3K
动物实验 大鼠[1] Sprague-Dawley大鼠（175-200g）静脉注射TG100-115（1mg/kg）或载体，1-4小时后伊文思蓝染料静脉注射500μl的2％无菌生理盐水。染料注射后立即在每个剃毛的侧腹皮内注射100μL盐水，VEGF（2μg/ mL原液）或组胺（10μg/ mL原液）。三十分钟后，拍摄注射部位。
细胞实验 在存在或不存在测试化合物（例如，TG100-115）的情况下，在96孔簇板（5,000个细胞/孔）中铺板的人脐静脉EC在测定培养基（含有0.5％血清和50ng/mL VEGF）中培养（ 10μM），细胞数量通过XTT测定24,48或72小时后定量[1]。
数据来源文献 [1]. Doukas J, et al. Phosphoinositide 3-kinase gamma/delta inhibition limits infarct size after myocardial ischemia/reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Dec 26;103(52):19866-71.
规格 5mg 10mg 50mg

TG100-115 是一种选择性的 PI3Kγ/PI3Kδ 抑制剂。

Rabbit anti-PI3K p85 α(pY467/199) Polyclonal Antibody

发表于由

Rabbit anti-PI3K p85 α(pY467/199) Polyclonal Antibody描述别名宿主特异性反应种属应用分子量免疫原纯化方法类型储存/保存方法UniProt

概述
描述
Rabbit polyclonal antibody to PI3K p85 alpha/p55 gamma (pY467/199)
别名
PI3K p85 alpha抗体, p55 gamma抗体;PIK3R1; GRB1; Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha; PI3-kinase regulatory subunit alpha; PI3K regulatory subunit alpha; PtdIns-3-kinase regulatory subunit alpha; Phosphatidylinositol 3-kinase 85 kDa regulatory subunit alpha; PI3-kinase subunit p85-alpha; PtdIns-3-kinase regulatory subunit p85-alpha; PIK3R3; Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit gamma; PI3-kinase regulatory subunit gamma; PI3K regulatory subunit gamma; PtdIns-3-kinase regulatory subunit gamma; Phosphatidylinositol 3-kinase 55 kDa regulatory subunit gamma; PI3-kinase subunit p55-gamma; PtdIns-3-kinase regulatory subunit p55-gamma; p55PIK
宿主
Rabbit
特异性
Recognizes endogenous levels of PI3K p85 alpha/p55 gamma (pY467/199) protein.
反应种属
Human, Mouse, Rat, Bovine
应用
WB 1:500 – 1:1000 , IHC 1:50 – 1:200
分子量
Detects a band of approximately 85kD
Disclaimer note: The observed molecular weight of the protein may vary from the listed predicted molecular weight due to post translational modifications, post translation cleavages, relative charges, and other experimental factors.
免疫原
KLH-conjugated synthetic peptide encompassing a sequence within the center region of human PI3K p85 alpha/p55 gamma (pY467/199). The exact sequence is proprietary.
性能
纯化方法
The antibody was purified by immunogen affinity chromatography.
类型
Polyclonal Antibody
储存/保存方法
Shipped at 4°C. Upon delivery aliquot and store at -20°C for one year. Avoid freeze/thaw cycles.
靶标
UniProt
P27986

实验结果图

Rabbit anti-PI3K p85 α(pY467/199) Polyclonal Antibody

Western blot analysis of PI3K p85 alpha/p55 gamma (pY467/199) expression in HEK293T (A), NIH3T3 (B) whole cell lysates.

Rabbit anti-PI3K p85 α(pY467/199) Polyclonal Antibody

Immunohistochemical analysis of PI3K p85 alpha/p55 gamma (pY467/199) staining in human lung cancer formalin fixed paraffin embedded tissue section. The section was pre-treated using heat mediated antigen retrieval with sodium citrate buffer (pH 6.0). The section was then incubated with the antibody at room temperature and detected using an HRP conjugated compact polymer system. DAB was used as the chromogen. The section was then counterstained with haematoxylin and mounted with DPX.

非美诺司他

发表于由

非美诺司他

货号：
IF1050

品牌：
Jinpan

非美诺司他

暂无详情
产品简介
别名 CUDC-907
英文名称 Fimepinostat
CAS 1339928-25-4
分子式 C23H24N8O4S
分子量 508.55
储存条件 -20度
纯度 ≥98%
单位 瓶
生物活性 Fimepinostat有效抑制 I 型 PI3K 及 I 和 II 型 HDAC 酶，作用于 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ 和 HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 ，IC50 分别为 19/54/39 nM 和 1.7/5.0/1.8/2.8 nM[1]。
In Vitro Fimepinostat是HDAC I类和II类酶的有效泛抑制剂，并且观察到它对I类HDAC的效力类似于panobinostat并且大于vorinostat的效力。 Fimepinostat也是I类PI3K激酶的有效抑制剂，PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ的IC50分别为19,54和39 nM。 Fimepinostat在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系H460中显著诱导p21蛋白。 Fimepinostat导致RPMI-8226多发性骨髓瘤细胞中p-STAT3（Y-705）和p-SRC的减少，并降低H1975 NSCLC细胞和BT-中MET和EGFR以及HER2和HER3的磷酸化和总蛋白水平。分别为474个乳腺癌细胞。 Fimepinostat以剂量依赖性方式诱导HCT-116结肠癌细胞中的胱天蛋白酶-3和-7活化。 Fimepinostat有效抑制源自血液和实体肿瘤的癌细胞的生长。 Fimepinostat有效抑制表达突变型或野生型PI3K的细胞增殖[1]。
In Vivo Fimepinostat的口服给药以剂量依赖性方式抑制Daudi癌细胞异种移植物的生长。在该模型中观察到100mg/kg的肿瘤停滞，没有明显的毒性。重要的是，在同一模型中，Fimepinostat比GDC-0941，伏立诺他或其最大耐受剂量（MTD）给予的这两种化合物的组合具有更好的功效。此外，Fimepinostat在SU-DHL4弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的异种移植肿瘤模型中静脉内（50mg/kg）或口服（100mg/kg）后导致肿瘤消退或停滞，并导致KRAS中的肿瘤停滞 – 突变型A549 NSCLC细胞异种移植物[1]。
激酶实验 使用Color-de-Lys测定系统测量I类和II类HDAC的活性。使用ADP-Glo发光激酶测定法测量PI3K的活性。重组PI3K蛋白，N末端GST标记的重组全长人p110和未标记的重组全长人p85的复合物，在杆状病毒感染的Sf9细胞表达系统中共表达[1]。
SMILES O=C(C1=CN=C(N(CC2=CC3=NC(C4=CC=C(OC)N=C4)=NC(N5CCOCC5)=C3S2)C)N=C1)NO
靶点 HDAC1��HDAC3��HDAC10��HDAC2��HDAC11;PI3K
动物实验 小鼠[1]从Charles River Laboratories获得的6至8周龄雌性无胸腺（裸nu/nu CD-1）或严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠皮下注射3至20×106个细胞的中等悬浮液在右后牙区域100至200μL。如所示，通过口服或通过尾静脉注射施用不同剂量的Fimepinostat，标准抗癌剂或媒介物。
细胞实验 将人癌细胞系以每孔5,000至10,000的密度接种在具有推荐培养基的96孔平底板中。然后将细胞与各种浓度的化合物（例如Fimepinostat）在补充有0.5％（v/v）FBS的培养基中孵育72小时。使用Perkin-Elmer ATPlite试剂盒[1]通过测定细胞ATP含量来评估生长抑制。
数据来源文献 [1]. Qian C, et al. Cancer network disruption by a single molecule inhibitor targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res. 2012 Aug 1;18(15):4104-13.
规格 5mg 10mg
CUDC-907是一种PI3K和HDAC双重抑制剂。